En las Lectures, Newton va exponiendo el progreso en sus investigaciones científicas. Curiosamente, sin embargo, estas Lectures no fueron muchas veces nada concurridas y en ocasiones regresaba a casa desde una sala vacía.
Desde 1669-70 a 1672-73 el tema es la óptica; desde 1673-74 a 1683-84 son temas matemáticos y desde 1684 a 1687 los temas son mecánicos y astronómicos, «de motu corporum». Habría que observar que todos estos temas de las Lectures newtonianas fueron objeto de su consideración con anterioridad a serio de su pública exposición y obedecen por tanto a investigaciones previas en las que Newton ha llegado a determinados resultados que son el objeto de su exposición pública. Así ocurre que desde finales de 1669 elige como tema para sus lecciones los resultados de sus experimentos ópticos y va exponiendo sus hallazgos sobre la descomposición de la luz blanca en colores mediante un prisma y la consiguiente explicación del arco iris. De ello da cuenta a la Royal Society en una comunicación de 19 de febrero de 1671-72, publicada en el número 80 de las «Philosophical Transactions». Pero un fracaso en sus experimentos encaminados a corregir la aberración cromática de dos colores mediante un juego de prismas le decidió a abandonar la idea de hacer un telescopio de refracción que fuera acromático y en su lugar diseñó uno de reflexión del que da cuenta otro escrito de marzo de 1672. Ambas cosas le acarrearon una larga correspondencia que lo cansaba, cuando no lo irritaba, por el mero hecho de que alguien se atreviera a discutir sus bien establecidas conclusiones. Así lo manifiesta en carta de 9 de diciembre de 1675 de la que Fontenelle se hace eco en su Elogio.
Por estos años Newton desarrolla su trabajo matemático, que va exponiendo en. sus «Lectures», principalmente de álgebra, teoría de ecuaciones y algunas cuestiones geométricas en relación con el análisis de curvas así como el método de fluxiones. También en este caso debe tenerse en cuenta la alta cuota de participación que debe atribuirse a los temas y descubrimientos de 1655-66. No obstante, el corpus de tantas «Lectures» abarca cuestiones algebraicas notablemente desarrolladas a partir de aquellos planteamientos iniciales publicó el. Cuando en 1707 Whinston publicó el Algebra universalis conteniendo la parte más significativa de las «Lectures» había ya un cierto conocimiento de los hallazgos matemáticos de Newton, parte por los apéndices de la Optica, publicados en 1704, y parte porque entre los medios matemáticos había circulado material manuscrito procedente de sus discípulos de Cambridge o a veces de sus amigos, como Collins, cuando no inferido de algunos lemas y problemas de los Principia en los que había hecho uso restringido de esos análisis, si bien no publicase más los resultados de los mismos. Pero esto no obstante, la obra matemática de Newton en su conjunto no se acabó de publicar hasta bien andado el siglo XVII y en concreto la Geometría Analítica no apareció hasta que Sir Samuel Horsley la incluyó en el tomo I de las Opera en 1779. En este capítulo entra de lleno la célebre polémica con Leibniz sobre el descubrimiento del cálculo infinitesimal (las fluxiones). Parece que Leibniz llegó a formularlo consistentemente hacia 1676-78 y publicó su método en las Acta Eruditorum en 1682. Suscitada la cuestión de su paternidad, Newton la reclamó desde su preponderante presidencia de la Royal Society y obligó a esta a intervenir con un dictamen que, en honor a la verdad, tampoco satisfizo por completo a Sir Isaac puesto que sólo dejó establecido que Newton conocía este método desde 1669 o antes, pero que de ningún modo podía demostrarse que Leibniz lo hubiese tomado de Newton directa o indirectamente -plagio- o que Leibniz no lo hubiese hallado por sí mismo. Newton dedicó a esta cuestión mucho de su tiempo desde 1709 a 1716, pero también es verdad que ya para esta época había abandonado la investigación y -aparte sus obligaciones en el Mint- cuidaba sólo de estas cosas y de la segunda edición de los Principia que estaba encomendada a Roger Cotes.
En el año 1779 conoce Newton, posiblemente por una carta de Hooke, las mediciones geodésicas de Picard. En ellas Picard utiliza un valor del radio de la Tierra prácticamente correcto y Newton, sobre la base de los datos de Picard, repite sus cálculos de 1666 relativos a la órbita lunar y halla que los resultados concuerdan con las exigencias de su hipótesis de la gravitación bajo la estipulación de la ley del inverso del cuadrado. A continuación generaliza la teoría para toda partícula que bajo la acción de una fuerza centrípeta gire en torno a un punto y demuestra que el radio trazado entre la partícula y su centro de giro barrerá áreas iguales en tiempos iguales. Esto era, hasta ahora, la empírica, ley de
Kepler de las áreas. También halla que si una partícula describe una elipse bajo la acción de una fuerza centrípeta, situada ésta en un foco, dicha fuerza deberá ajustarse a la ley del inverso del cuadrado y, viceversa, que la órbita de una partícula que gire bajo la acción de una fuerza centrípeta de estas características tiene que ser una cónica y más exactamente una elipse.. Pero Newton una vez más, no publica sus descubrimientos, quizás porque no tiene el menor deseo de iniciar otra larga correspondencia con sus oponentes que según podía intuir habrían de ser muchos,, sobre todo cartesianos, de cuyo modo de hacer filosofía natural aborrecía con vehemencia.En agosto de 1684 Halley se presentó en Cambridge para consultar a Newton sobre la ley de Kepler según la cual el tiempo periódico de un planeta varia como el cubo del radio de su órbita. Parece que Hooke, Halley, Huygens y Wren habían supuesto la ley del inverso del cuadrado pero no podían deducir a partir de ella la órbita que bajo esas condiciones debería describir un planeta. Newton contestó en el acto que ya lo había eles a calculado y era una elipse. Y al no encontrar sus papeles a mano para mostrárselos a Halley, le prometió una copia en limpio con la demostración que había establecido en 1679. Con este estímulo Newton, en ese otoño de 1684, redactó las proposiciones 1 a 19, 21, 30, 32 a 35 del libro 1 de los Principia, cosa que, con algunos comentarios más, vino a constituir el tema de sus «Lectures» de ese otoño. En noviembre recibió Halley el manuscrito prometido por Newton y esto le movió a volver a visitarlo. De esa visita debió salir el proyecto general de los Principia al menos en la mente de Newton. Esta obra consta, como es sabido, de tres libros. Los dos primeros establecen las bases fisico-matemáticas de un sistema general de mecánica, sistema que es aplicado en el tercero a los movimientos planetarios del sistema solar como un caso particular del sistema general de mecánica establecido en los dos primeros. En estos la teoría considera a los cuerpos como puntos, y no como cuerpos extensos. En el tercero, los cuerpos celestes son asimilados a esos puntos mediante la sustitución del cuerpo por su centro, sobre el que se acumula toda la masa, todo el peso y toda la gravedad del mismo. El esfuerzo de Newton en este tiempo es titánico y el 28 de abril de 1686 hace entrega del libro primero a la Royal Society. En el verano de 1686 completa el libro segundo y en septiembre de ese año ya está preparando el libro tercero que llevará por subtítulo, De mundi systemate liber». En todo este trabajo ocupó el invierno y la primavera de modo que en el verano de 1687 y con la inapreciable ayuda de Halley, que fue en cierto modo, hasta económico, su editor, apareció la primera edición de la obra más importante y más influyente de Newton: Philosophiae Naturalis Principia Mathematica,
En su composición utilizó un método matemático-geométrico que hoy no se utiliza al haber sido sustituido por el cálculo. El mismo Newton utilizaba para obtener sus resultados sus métodos de fluxiones, aunque después hiciese sus demostraciones y la presentación de las mismas en lenguaje geométrico. Por ello resulta, y quizá ya lo era un poco en su tiempo, arcaizante. Pero, por otra parte, Newton sabía que los secretos del cálculo por entonces sólo los poseía él mismo y, para el común de los matemáticos y científicos, ese lenguaje geométrico era todavía el lenguaje usual. Por tanto quizá pensó que, si le comprendían mejor, le ahorrarían explicaciones y le evitarían molestias.