Miguel Angel del Pozo

El científico de origen Valdeandino, recibio el premio EURYI en Estocolmo, el 26 Agosto del 2004.

Miguel Ángel del Pozo, investigador del CNIC, ha sido galardonado con el premio EURYI, que consta con una dotación de 1.250.000 euros para un periodo de 5 años, permitiendo crear a los premiados su propio equipo de investigación en Europa.

El premio EURYI (European Young Investigator Awards) se concede a jóvenes investigadores destacados constituyendo una iniciativa europea que apoya a los jóvenes talentos e impulsa el desarrollo de la ciencia en Europa y la formación de la próxima generación de investigadores. Los principales criterios de selección para estos premios son la calidad científica, la originalidad y el potencial del candidato y del proyecto. Del Pozo, con este galardón, se une a otros cinco españoles premiados en esta edición de los EURYI, lo que convierte a España en el país más galardonado. Miguel Ángel del Pozo, que dirige uno de los siete grupos de investigación del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), ha recibido este prestigioso premio en el área de biomedicina. Del Pozo lleva a cabo su trabajo en el campo de señalización por integrinas. Se licenció en Medicina en 1991 por la Universidad de Valladolid, y comenzó su carrera investigadora mientras se especializaba en inmunología en el madrileño Hospital de la Princesa. Con un expediente brillante, ha obtenido cuatro becas posdoctorales con fondos británicos, japoneses y norteamericanos y, en 1998, se trasladó al Instituto Scripps de California. Más tarde, formó su propio equipo de investigación en el mismo lugar y, en la actualidad, lleva a cabo su trabajo en el CNIC.

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Las intergrinas. Inmunologia.

Los lipid rafts (balsas lipídicas) son unos compartimentos que se encuentran en la membrana celular, y están enriquecidos en determinados lípidos, entre los que figura el colesterol.

Algunos investigadores han propuesto que estos lipid rafts son las zonas de las membranas donde se inicia la transmisión de señales, siendo las integrinas las encargadas de regular la organización en la membrana de esos compartimentos, según concluye un estudio que se publica en el último número de Science y del que el español Miguel Angel del Pozo es el primer autor.

Del Pozo, que pertenece al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, de Madrid, y al Departamento de Inmunología y de Biología Celular del Instituto de Investigación Scripss, de La Jolla, en California, ha explicado a DM que "en este trabajo nos hemos centrado en una cadena de señales, concretamente la de la proteína Rac, y hemos comprobado que la regulación de dicha vía es a través de la organización de esos lipid rafts, de forma que cuando no hay integrinas, esas balsas lipídicas no están disponibles en la membrana, con lo que no hay señalización.....Ha comentado que la importancia del trabajo reside en que, potencialmente, este mecanismo de control de la vía de Rac sea aplicable a muchas otras cascadas de señales; "pues, por una parte, sabemos que las integrinas regulan muchas vías de señales, y muchas de éstas se inician en los lipid rafts". La hipótesis es que éste sea un mecanismo general por el que las integrinas estarían regulando muchos de los procesos de señalización, y "como éstos son muy importantes para una gran variedad de funciones de la célula, podría ser aplicado a numerosos procesos celulares fisiológicos y, cuando estos se alteran, patológicos".

Entre los procesos fisiológicos en los que están implicadas las integrinas, ha citado la migración celular, la expresión de genes, la multiplicación celular, el desarrollo embrionario, la formación de vasos sanguíneos y la cicatrización de heridas. Como ejemplos de situaciones patológicas ha enumerado las enfermedades inflamatorias, metástasis y procesos tumorales.

Sobre una hipotética aplicación clínica del hallazgo, subraya que "es todavía una posibilidad muy lejana en el momento actual. Cuando hayamos mejorado el conocimiento del mecanismo anterior, tal vez encontremos una proteína que sea muy importante para esa falta de disponibilidad de los lipid rafts en la membrana y nos sirva como diana para desarrollar algún inhibidor".

Ha recordado que las integrinas son los principales receptores que utiliza la célula para relacionarse con la matriz extracelular y son los receptores que inician la transmisión de la información. "Esa cadena de transmisión de información se denomina señalización intracelular, y las integrinas regulan este proceso, que es importante para muchas respuestas celulares: expresión de genes, multiplicación celular y migración".

SCIENCE (6 de Febrero del 2004)

Scientific Report 2002.

Our goal is to understand how integrins and small GTPases regulate cellular signalling pathways. The small GTPases Rac and Cdc42 regulate cell polarisation and migration, cell cycle progression and gene expression, and their activities are implicated in several human disease situations such as oncogenic transformation, inflammation, and cardiovascular disorders. These events are dependent both on soluble growth factors and integrin-mediated adhesion to the extracellular matrix (ECM). We are investigating how signals from ECM receptors and growth factor receptors are integrated to exert this control. Integrins are critical regulators of Rac and Cdc42. Integrin-mediated adhesion regulates not only Rac activity but also, by inducing its translocation to the membrane, Rac's ability to couple to effectors. Integrins also induce local Rac-effector coupling by increasing membrane affinity for Rac, thereby releasing it from RhoGDI. This defines a novel mechanism for spatial control of efficient downstream signalling. We are currently studying the mechanism by which integrin-mediated adhesion regulates this process, and trying to identify the membrane binding sites for Rac. A particular interest is the relevance of Rac membrane targeting to anchorage-independent cell growth.

Miguel Ángel del Pozo.

Graduated in Medicine and Surgery at the Universidad de Valladolid in 1991, and then pursued a research career while specialising in immunology at the Hospital de la Princesa in Madrid. The subject of his PhD thesis (supervised by Francisco Sánchez-Madrid, Universidad Autónoma de Madrid, 1997), was the function of adhesion receptors and chemokines in cell polorisation and leukocyte migration in inflammation. In 1998 he moved to the Scripps Research Institute in California, where he worked with Martin Schwartz on the role of Rho-family GTPases in the regulation of intracellular signals by integrins, growth factors and mechanical stimuli. He later started his own group as Assistant Professor at Scripps, focusing on integrin and lipid raft signaling in anchorage-dependent growth, one of the hallmarks of cancer. He began his academic association with the CNIC in November 2002 and moved his laboratory to the centre in 2004, in which year he received a EURYI (European Young Investigator) award.

Integrin signaling and lipid rafts.

Del Pozo MA.

Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spain.

Integrin-mediated adhesion regulates the recruitment of the small GTPase Rac to the plasma membrane and subsequent activation of downstream signaling. We recently reported that Rac binds preferentially to cholesterol-rich membranes ("lipid rafts"), and integrins regulate Rac function by preventing the internalization of its binding sites within these domains. Regulation of lipid rafts by integrins may be important for the spatial control of cell migration and signaling pathways involved in anchorage-dependent cell growth.

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La expresión de caveolina se asocia con desarrollo tumoral.

La investigación del papel de las integrinas en la señalización intracelular puede servir para avanzar en el conocimiento de algunas patologías. Hacia esta dirección se dirigen los estudios de Miguel Ángel del Pozo, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares.

Después de haber verificado que casi todas las vías de señales que van hacia el núcleo de la célula están reguladas por las integrinas, los esfuerzos de Miguel Ángel del Pozo se dirigen a estudiar la caveolina, una proteína supresora tumoral que se encarga de regular el tráfico celular de los lipids rafts (balsas lipídicas).

Según este experto del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), lo que realmente hace la caveolina es regular el tráfico intraceular de la balsas lipídicas. "Creemos que la caveolina controla la internalización de unos dominios de la membrana celular donde hay una mayor concentración de colesterol". Para Del Pozo, es un mecanismo bastante sencillo: la caveolina hace que los lipids rafts estén en la membrana; sin embargo, si la integrina está inactivada, se internaliza y no hay señalización.

Los proyectos de este científico, que ha recibido el premio Euryi (European Young Investigator) concedido por la European Science Foundation , se centran en estudiar la función antitumoral de la caveolina y averiguar si está mediada por los mecanismos que regulan la internalización o el tráfico de las balsas lipídicas. "La mayoría de los tumores pierden la expresión de caveolina y cuando se reintroduce para que se vuelva a expresar, la célula recupera sus propiedades normales".

El objetivo principal de su laboratorio es profundizar en el conocimiento del proceso por el cual las GTPasas de la familia Rho/ Rac controlan la transmisión de señales intracelulares. "Éstas regulan la polarización y migración celular, la progresión del ciclo celular y la expresión génica, y están implicadas en procesos como la transformación cancerosa, la inflamación y la patología cardiovascular. Dichos acontecimientos dependen tanto de factores de crecimiento solubles como de la adhesión a la matriz extracelular (ECM) mediada por integrinas".La investigación se dirige a comprender cómo se integran las señales propagadas por receptores de ECM (integrinas) y de factores de crecimiento para ejercer este control. "Las integrinas inducen un incremento en la afinidad de la membrana por Rac, liberándola así de su unión a la chaperona citoplasmática RhoGDI".

Según el experto, esto define un nuevo mecanismo de control espacial de la transducción de señal eficiente hacia el núcleo celular. "Ahora estamos tratando de identificar el mecanismo por el que la adhesión regulada por integrinas media en este proceso, y de localizar los sitios de unión para Rac".

Sistema cardiovascular
Los proyectos de Miguel Ángel Del Pozo también se orientan hacía el área cardiovascular. El experto del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), de Madrid, ha comentado que las integrinas cumplen una función fundamental en el sistema cardiovascular, consistente en iniciar todo el proceso de señales. "Por ejemplo, están implicadas en la migración celular, un proceso fundamental para la cicatrización y para la formación de vasos sanguíneos", ha indicado el científico.

Asimismo, algunas investigaciones en las que está trabajando el equipo de Del Pozo se centran en el flujo vascular mediante un sistema que imita la actividad de los vasos que ha permitido demostrar que las integrinas son fundamentales en la transmisión del estímulo mecánico a la respuesta celular". No obstante, ha reconocido que la complejidad del sistema cardiovascular dificulta las investigaciones.