Diagnóstico definitivo
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Caso clínico

Antiguo ADVP en tratamiento deshabituador con metadona desde hacía 3 años, fumador de 20 cigarrillos/ día y bebedor social. Diagnosticado en un control rutinario de infección por VIH y coinfección VHC, genotipo 1, en Agosto de 2004. 

En noviembre-04 acudió a consulta  refiriendo tos con expectoración mucosa, y ocasionalmente hemoptoica, de 2 -3 meses de evolución, sin fiebre, por lo que fue ingresado para estudio diagnosticándose de NAC en base izquierda sin germen conocido, con Mantoux y baciloscopias negativas, CD4 18, CV 31.000 copias/ml, siendo catalogado como en fase B3, con candidiasis orofaríngea. Realizó tratamiento con levofloxacino 500 mg. al día durante 21 días con mejoría clínica (afebril y asintomático al tercer día de tratamiento, aunque un mes después refería escasa expectoración hemoptoica) y radiológica (RX tórax a las 6 sem prácticamente limpia). En loa análisis se apreciaba colestasis disociada (GGT 410-432, FA 907-917, Bilirrubina total 0.7-0.9, GPT 21), sin dilatación de vías biliares 

En diciembre de 2004, se inició tratamiento con Tenofovir (ITIAN) + Emtricitabina (ITIAN) + Efavirenz (ITINAN) y profilaxis con TMP/SMX con buena cumplimentación,  aunque presentó reacción cutánea al cotrimoxazol, por lo que se reemplazó por Dapsona. En controles, seguía presentando colestasis disociada previa al inicio de TARGA (GGT 472, FA 900). 

En un control realizado en febrero-05 refería astenia, anorexia, pérdida de peso desde hacía dos meses (7 Kg), tos muco-purulenta abundante y ocasionalmente hemoptoica, sin disnea o dolor torácico, y fiebre de 38,5 ºC desde hacía una semana y dado que presentaba en un nuevo TAC torácico y abdominal realizado en febrero de 2005 una condensación pulmonar izquierda, ingresó de nuevo en el hospital.   

En la exploración presentaba mal estado general, impresionaba de enfermedad, caquéctico con hiperpigmentación generalizada, consciente y orientado, peso 51 Kg, talla 178 cm,  TA 87/68, Tª 38,5 ºC, FC 100 lpm. No se palpaban adenopatías periféricas ni bocio. Boca séptica con candidiasis orofaríngea. AC con tonos débiles, rítmicos, sin soplos. AP con hipoventilación y crepitantes en 1/3 inferior de base izquierda. Abdomen con hepatomegalia no dolorosa de tres traveses, sin esplenomegalia ni ascitis. Extremidades sin edemas ni signos de TVP. Tatuajes en MSD y muñeca izquierda. Verrugas planas en mano derecha. Ausencia de focalidad neurológica.

Exploraciones complementarias:
- Leucocitos 17790 (16600 N, 720 L), Hb 8.3, Hcto 26, VCM 82, HCM 26. Plaquetas 440000. VSG 105. Glucosa 121, urea 20, creatinina 0.67, ácido úrico 1.9, proteínas totales 5.6, albúmina 1.7, colesterol 118, triglicéridos 124, Ca 8, Na 130, K 4.2, GPT 52, GGT 3008, FA 2368, LDH 306, bilirrubina total 0.6, Fe 7, Ferritina 1547. Elemental de orina: Sin proteinuria ni glucosuria.
- Gasometría arterial basal: pO2 65, pCO2 35, pH  7.48, HCO3 24, Sat O2 92%.
- ACTH 28 (0-52), cortisol basal 38.9 (5-25).
- Serología Leishmania, lúes y Rosa de Bengala negativas. Ag. criptocócico negativo. Serología CMV: IgG positiva; IgM negativa. Cultivo de esputo: Cándida albicans. Baciloscopias seriadas  de esputo sin observar BAAR. Mantoux: negativo. Hemocultivos: 2/2 negativos. Urocultivo: negativo.
- Rx tórax: Condensación basal posterior izquierda sin imágenes de cavitación o derrame pleural. No se observa cardiomegalia.
- Rx senos paranasales: Velamiento de ambos senos frontales.
- TAC torácico (con y sin cte): Parénquima pulmonar izquierdo con imagen de condensación y broncograma aéreo que capta contraste de manera heterogénea en topografía del segmento superior, lateral y posterior basal. No se observa derrame pleural ni pericárdico ni imágenes de abscesos.  

- Fibrobroncoscopia: Tráquea, carina y árboles bronquiales normales. Gran cantidad de moco “amarronado” que ocupa completamente los bronquios segmentarios del lóbulo inferior izquierdo. BAS, BAL se aísla Cándida spp con ausencia en las muestras de la visualización de P. carinii y con baciloscopias negativas.
- Ecografía abdominal: Hepato-esplenomegalia leve sin lesiones focales ni dilatación de vías biliares intra o extrahepática. Resto de estructuras sin alteraciones y no se observa ascitis
- Biopsia hepática percutánea: Arquitectura conservada y sin observar fibrosis. Espacio porta sin expansión fibrosa y con sólo mínimos infiltrados linfocitarios. Trabéculas de los hepatocitos con escasos linfocitos en torno a las células hepáticas sin observar esteatosis, alteraciones en los conductos biliares, tapones biliares ni pigmentación biliar intracitoplasmática. Cultivos aerobios, anaerobios, hongos y baciloscopias negativas. PCR para CMV y PCR múltiple para enterovirus negativa.

Inicialmente se instauró tratamiento sintomático, antibioterapia empírica con levofloxacino y  transfusión de 2 concentrados de hematíes con escasa mejoría clínica y permaneciendo con picos febriles vespertinos junto a quebrantamiento generalizado. Al octavo día del ingreso, se recibió el resultado de una prueba diagnóstica que permitió el tratamiento.
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Resumen del caso clínico y guía para la exposición: 

1. ADVP con infección por VIH diagnosticada recientemente y en fase avanzada de inmunodepresión (CD4 muy disminuidos, aunque debería cuestionarse su valor si se realizaron en la fase aguda de la neumonía, ya que en estas disminuyen los CD4 + malnutrición + candidiasis orofaríngea + neumonía recurrente).

2. Tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) con respuesta sobre todo virológica, quimioprofilaxis para Pj con dapsona (por intolerancia a cotrimoxazol) y tratamiento deshabituador con metadona. 

3. Hiperpigmentación difusa con cortisol aumentado y ACTH normal. 

4. Coinfección por VHC, hepatomegalia, ferritina aumentada, colestasis disociada y biopsia hepática inespecífica con estudio microbiológico negativo (para bacterias aerobias, anaerobias, hongos, CMV y enterovirus).

5. Veladura de ambos senos frontales y neumonía recurrente que motiva el ingreso actual, con boca séptica, candidiasis orofaríngea, moco amarronado en broncoscopia, estudios microbiológicos aportados negativos (salvo Ca albicans en esputo y BAL), sin respuesta adecuada al tratamiento con levofloxacino y del que finalmente se recibió una prueba diagnóstica.
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- Y otra más particular:
Por otro lado, también influirá a la hora de descubrir diagnósticos en un paciente con infección por VIH, la disponibilidad de técnicas diagnósticas de cada centro y la exhaustividad de las peticiones (Bartlett, Infect Dis Clin North Am 1996).
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Drogadicción:

- A pesar de haber disminuido notablemente, el uso de drogas por vía parenteral continua siendo la vía de transmisión más frecuente en España (García de Olalla, Tratado Sida Internet, 2005)

- Además, el antecedente de ADVP es importante porque determinados procesos relacionados con la infección por VIH son más frecuentes en estos pacientes (neumonía bacteriana y tuberculosis), al margen de que pueden presentar también patología relacionada con la propia drogadicción (endocarditis derecha con infartos sépticos pulmonares y neumonías por hongos, entre otras).

Infección VIH:

- La infección por VIH no solo constituye un problema sanitario de extraordinaria importancia (aunque los avances en el tratamiento la han convertido en muchos casos en los países desarrollados en una enfermedad crónica, la pandemia sigue avanzando) sino también un reto contínuo para los profesionales sanitarios que han de enfrentarse a ella todos los días. Actualmente, la incidencia de sida en España sigue siendo una de las más elevadas de Europa Occidental.

- Dejada a su evolución natural, la infección por VIH, tiene tres fases evolutivas: 
Fase aguda: el virus se disemina rápidamente por todo el organismo y aparecen diferentes tipos de Ac con escasa actividad neutralizante y se pone en marcha la inmunidad celular específica que es altamente eficaz y provoca descenso de la carga viral y aumento del recuento de linfocitos CD4.
Fase intermedia o crónica: hay un equilibrio entre la actividad replicativa viral y la capacidad regenerativa de los linfocitos.
Fase final: se produce un incremento de la actividad replicativa del virus y el sistema inmunológico ya es incapaz de reponer los CD4 y por tanto disminuye la capacidad citotóxica antiVIH. apareciendo una grave alteración del estado general, infecciones oportunistas, neoplasias y determinados cuadros generales o neurológicos característicos y una supervivencia inferior al 30% a los 3 años. En esta fase es en la que se encuentra el paciente problema.

- La clasificación de los CDC de 1993 utiliza categorías clínicas (A: primoinfección o asintomáticos con o sin linfadenopatía generalizada persistente; B: enfermedades no pertenecientes a la categoría C pero relacionadas con la infección VIH o cuyo manejo o tratamiento se ve complicado por la presencia de la infección VIH; C: complicaciones incluidas en la definición de SIDA de 1987 + neumonía recurrente, TB pulmonar y el síndrome wasting)  y el recuento de CD4 (1: >500; 3: <199). Muchos de nosotros nunca vimos la utilidad real de distinguir entre infección por VIH y SIDA, salvo por lo que indicaba de mayor deterioro inmunológico en la última, por lo que esta clasificación que no aportaba nada especialmente nuevo, tampoco nos parece demasiado útil, sobre todo después de los nuevos tratamientos antirretrovirales que pueden modificar la situación inmunológica y virológica sin que cambie la clasificación del paciente.
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Malnutrición

Aunque no conocemos la historia dietética del paciente, el aspecto caquéctico, las medidas antropométricas (IMC= 17) y analíticas (hipoalbuminemia marcada, aunque hay que tener en cuenta que son reactantes de fase aguda negativos-sus niveles descienden en situación de estrés catabólico por infección) son sugestivas de malnutrición. También son manifestaciones de malnutrición relacionada con el estrés la linfopenia y la hipocolesterolemia, pero en este caso son de difícil interpretación, ya que guardan relación seguramente con la infección VIH en el primer caso y con la colestasis en el segundo.

Es muy frecuente y las causas son múltiples, tanto por disminución de la disponibilidad de nutrientes (disminución de ingesta, malabsorción intestinal) como por alteraciones metabólicas (respuesta adaptativa al ayuno inadecuada que provoca que ante un estrés metabólico-infección se produzca un balance energético y proteico más negativo que en otras condiciones).

Dos patrones: 
- Pérdida de peso aguda (caquexia), rápida, pérdida desproporcionada de masa magra, generalmente asociada a IO no gastrointestinales y que con frecuencia precede a otros síntomas de la IO (es más frecuente en las micobacteriosis atípicas y en las parasitosis intestinales), y generalmente con recuperación hasta los niveles previos una vez superada la infección (respuesta de tipo catabólica mediada por citocinas no revertida por la simple realimentación). Sería como el kwashiorkor clásico (malnutrición hipoalbuminémica o relacionada con el estrés).
- Pérdida de peso crónica, lenta y progresiva (ayuno), asociada a afectación gastrointestinal (consecuencia de una malnutrición mantenida en el tiempo). Sería la malnutrición tipo marasmo.

Su máxima expresión es el síndrome de caquexia o wasting syndrome (pérdida involuntaria de peso>10% peso habitual + astenia y fiebre o diarrea crónica en ausencia de otra causa que la propia infección por VIH) que aparece hasta en un 90% de los pacientes, aunque en la actualidad es menos frecuente (<20%) desde el TARGA y está relacionado con pacientes que no toleran o abandonan el tratamiento o se hacen resistentes al mismo.

Redefinición del síndrome "wasting": Al menos uno de lo siguiente:

- Pérdida de >10% peso en 12 meses.
- Pérdida de >7.5% peso en 6 meses.
- Disminución de la masa corporal celular >5% en 6 meses.
- En varones: MCC <35% del peso total e IMC <27.
- En mujeres: MCC <23% del peso e IMC<27.
- IMC <20.

Con los datos disponibles podemos decir que el paciente tiene una pérdida de peso aguda en relación con una malnutrición posiblemente relacionada con algún proceso oportunísta (típico de las micobacteriosis pero puede aparecer en cualquier otro), pero no disponemos de datos suficientes para saber si, además, presenta una malnutrición crónica de tipo marasmo que pudiera deberse a una infección gastrointestinal o al propio VIH, aunque la gran alteración de los parámetros antropométricos y el tiempo de evolución de la pérdida de peso pueda hacernos sospecharla..
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Se trata de un paciente con ADVP e infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión, con datos sugestivos de malnutrición crónica a la que se ha añadido una desnutrición hipoalbuminémica (aguda) secundaria a algún proceso infeccioso (si esta fuera la única manifestación podría deberse a micobacteriosis atípica o parásitos intestinales) o neoplasia relacionado con la infección por VIH.
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Debemos considerar el tratamiento deshabituador con metadona por la posible interacción con los antirretrovirales:
- La metadona se metaboliza a través del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4), al igual que los antirretrovirales, y la inducción o inhibión de la isoenzima puede provocar un síndrome de abstinencia o toxicidad de la metadona. Sobre todo efavirenz (ITINAN) e IP (sobre todo ritonavir) que pueden producir síndrome de abstinencia al disminuir la concentración plasmática de metadona.
- También inhibe la glucuronización, que es utilizada para el metabolismo de los antirretrovirales, y así puede provocar variaciones en los títulos plasmáticos de los antirretrovirales (sobre todo toxicidad de los ITIAN)).  (Pérez, Med Clin 2002).
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Quimioprofilaxis con dapsona

La profilaxis para Pj se debe realizar en todos los pacientes con CD4 <200 o historia de candidiasis orofaríngea, como le ocurría a nuestro paciente y el tratamiento de elección es el cotrimoxazol (también efectivo en la profilaxis antitoxoplasma) y en casos de reacciones adversas no graves puede intentarse la desensibilización. La alternativa es dapsona, dapsona+pirimetamina (la idónea si también serología positiva a toxoplasma) o pentamidina en aerosol. Todas las alternativa  son altamente eficaces.

- Profilaxis antituberculosa. No estaba indicada en este paciente.
- Profilaxis para infección diseminada por MAC. En EEUU se recomienda en todos los que tienen CD4 <50 (claritromicina), pero no en España dada la baja incidencia de esta infección.
- Profilaxis para criptococo. No rutinaria (considerar en CD4 >50) con fluconazol.
- Profilaxis para Histoplasma capsulatum. En CD4 <100 y procedencia de área endémica con itraconazol.
- Inmunización para neumococo. Se recomienda si CD4 >200 (si <200, la eficacia es menor, aunque puede administrarse). 
- Inmunización para la gripe. Recomendada todos los años.   
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El paciente se encontraba en tratamiento con tenofovir (ITINAN), emtricitabina (ITINAN) y efavirenz (ITIAN).

- A finales de 1995 se demostró que un inhibidor de la proteasa y dos inhibidores de la TI controlaban de forma sostenida la replicación del VIH, consiguiendo así evitar o revertir el deterioro inmunológico y con ello disminuir la morbilidad y mortalidad (Palella, N Eng J Med 1998), observándose que el número de IO ha ido disminuido al mismo tiempo que el uso de antirretrovirales ha ido aumentado (Detels, AIDS 2001), que el espectro de las mismas es diferente antes y después de estos tratamientos más eficaces (DeSimone, Ann Intern Med. 2000) y que esta disminución de IO está produciendo un cambio en el espectro de mortalidad, con disminución de la mortalidad en un 80%, disminución de la caquexia, encefalopatía e IO, y aumentado la mortalidad debido a fallo de distintos órganos, s/t hepático (Valdez, Clin Infect Dis 2001, Chowdhry, Clin Infect Dis 2001). Por este motivo actualmente a este tratamiento se le denomina tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA). 

- Estos logros son especialmente significativos para aquellos médicos que asistimos en los años 80 al inicio de la epidemia, y durante una década no dispusimos de apenas tratamiento eficaz, cuando el VIH se denominaba HTLV-III.  

- En la epidemia de VIH/SIDA en España, se pueden distinguir dos períodos bien definidos. El primero de ellos se caracteriza por una rápida difusión del VIH en los años ochenta que afectó, principalmente, a los usuarios de drogas intravenosas, y el segundo, tras la introducción del TARGA en 1996, en el que se ha producido un descenso espectacular de los casos y la mortalidad por sida ( García de Olalla, Tratado Sida Internet, 2005).

- Desde 1996, la TB de cualquier localización es la enfermedad diagnóstica de sida más frecuente en España en mayores de 13 años, seguida de la neumonía por Pj (García de Olalla, Tratado Sida Internet, 2005).

- Ha habido una disminución de la incidencia de IO como Pj, MAC diseminada y CMV invasiva y también de la LMP, criptosporidiasis, esofagitis por Ca y SK y ahora las IO ocurren en pacientes que no reciben TARGA o en el período inmediatamente posterior a su inicio por la reconstitución inmune o por fallo del tratamiento por resistencia del virus, pero incluso en ausencia de respuesta virológica existe disminución de las IO por aumento de los CD4 (Sax, Infectious Disease Clinics of North America 2001). 

- Incluso en la fase final de la infección por VIH, aunque es menos eficaz que en fase iniciales, el TARGA es capaz de modificar la historia natural de la enfermedad, reduciendo la mortalidad y la incidencia de infecciones oportunistas y SK (PERO NO DE LINFOMAS) y este efecto depende fundamentalmente del recuento de CD4 que tenga el paciente en el momento de iniciarlo y menos de la carga viral (solo influencia negativa con >100.000copias/ml) es independiente de la carga viral del paciente en el momento de iniciarlo. 

- Debido a la persistencia de reservorios latentes del VIH, incluso en pacientes que el tratamiento ha conseguido una supresión completa y prolongada de la replicación viral, no es posible erradicar el VIH del organismo, por lo que el objetivo hoy día es conseguir una supresión viral sostenida máxima que impida o revierta el deterioro inmunológico. Esta supresión de la carga viral detectable se mide a los dos meses (reducción de la carga viral de al menos 1 log10) y a los seis meses (supresión viral completa; es el momento en el que se decide si existe fracaso virológico) de iniciado el tratamiento, y se consigue en el 50% de los tratados, y de estos, la respuesta se mantiene en el 80% a los dos años. La supresión viral se acompaña de aumento de los CD4 aunque con una gran variabilidad entre pacientes, aunque no aparece en todos los pacientes (fracaso inmunológico) y a veces no se consigue una supresión viral completa pero sí mejoran los CD4. 

Cambios con el TARGA descritos en nuestro país:

- Descripción de los cambios en la morbimortalidad de la infección VIH después de la introducción de TARGA en Alicante: disminución de los ingresos y la mortalidad por enfermedades oportunistas definitorias de SIDA (TB pulmonar y extrapulmonar, retinitis por CMV, encefalopatía por VIH, toxoplasmosis cerebral, candidiasis esofágica, neumonía recurrente),  pero hay un aumento de las hospitalizaciones y mortalidad por enfermedades no definitorias de SIDA (infección respiratoria, enfermedad digestiva y hepática, otras enfermedades no infecciosas). (Escolano, Med Clin 2004)

. Descripción de los cambios en los motivos de ingreso de una cohorte de VIH de Madrid, en la era posTARGA: los tres problemas más frecuentes que motivaron ingreo hospitalario de forma global fueron la neumonía bacteriana, la TB y la Pj. Disminuyeron los ingresos por TB, PC, toxoplasmosis, CMV y LMP y aumentaron los provocados por neumonías, reacciones adversas al tratamiento, linfomas y la hepatopatía descompensada. Disminuyó la mortalidad global  (Valencia, Med Clin 2002).

- Cohorte de 970 pacientes de la Comunidad Vasca,  en los que se comprueba que disminuye claramente la frecuencia de tuberculosis como enfermedad definitoria de SIDA y también, aunque lentamente la de Pj hasta 1994 cayendo a la mitad desde entonces, y la candidiasis esofágica muestra un patrón bimodal probablemente por la resistencia al fluconazol. (Collazos, AIDS Patient Care STDS 1999) 

- Descripción  de los cambios en la forma de presentación del sida desde 1997 en una cohorte de infectados por VIH de Sevilla: sólo se ha modificado por una reducción en la frecuencia de leishmaniasis visceral como primer episodio diagnóstico. La TB continuaba siendo la forma más frecuente de inicio de sida. (Fernández-Rivera, Med Clin 2002).

-  Muchos procesos asociados al SIDA disminuyen después del inicio del TARGA, pero esta disminución es más rápida para unos procesos que para otros. Cohorte europea multicéntrica (no España) de 12574 pacientes con TARGA. Durante 22958 pacientes/año, aparecieron 928 procesos (25% virus, 24% bacterias, 21% hongos, 8% protozoos y 21% otros). La incidencia de cualquiera disminuyó de 129 por 1000 personas/año en los primeros 3 meses a 13 en el 3er. año después de comenzar TARGA. La tasa de disminución de incidencia fue mayor para los virus y menor para los hongos. El patrón de disminución es más pronunciado para virus que para otras etiologías. (TATCC, Arch Intern Med 2005)  
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Síndrome de reconstitución inmune

- La población de CD4 se compone principalmente de dos grupos fenotípicos:
células de memoria (CD45RO+) y células vírgenes (CD45RA+). Las primeras ya han reconocido al antígeno y permanecen circulando a la espera de un nuevo encuentro y las segundas, cuando son activadas por su antígeno específico, modifican su fenotipo y pasan a ser células memoria. En la progresión de VIH se produce una pérdida de ambos tipos, pero principalmente de las células vírgenes.

- Tras iniciar el TARGA, la recuperación inmune ocurre en tres fases:
1. Rápido incremento de CD4 debido a un descenso de la apoptosis celular.
2. Aumento de CD4 fundamentalmente a expensas de células de memoria.
3. 2-3 meses tras el inicio. Aumento más lento de CD4 a expensas de células vírgenes de origen tímico.

- Durante los primeros meses de TARGA (6 meses), que es donde se encontraba nuestro paciente, pueden aparecer IO en el contexto de la recuperación inmune (4-12% en series españolas), sin que ello signifique siempre un fracaso terapéutico (especialmente ocurre en los que tenían CD4<50, es decir en los más inmunodepriimidos) (Lederberger, JAMA 1999, DeSimone, Ann Intern Med. 2000; González-Castillo, Med Clin 2001).

- Este síndrome agrupa tres tipos de fenómenos diferentes: 
Aparición de IO previamente silentes.
Agravamiento de enfermedades ya conocidas que estaban controladas o estabilizadas.
Manifestaciones clínicas distintas o poco habituales de algunas enfermedades. 

La patogenia no está aclarada:
- La hipótesis de mayor peso es la que postula la existencia de una infección previa, latente o en incubación, que quedaría al descubierto por los cambios inmunológicos (infección preexistente).
- Respuesta inflamatoria desproporcionada frente a determinados antígenos, sin necesidad de la presencia de microorganismos viables (respuesta inmune vigorosa, reacción de hipersensibilidad tipo IV frente a patógenos latentes, demostrado para micobacterias y CMV), o en algunos casos quizá ambas cosas. En pacientes con infección por VIH avanzada y no tratada, la escasa cifra de linfocitos condiciona una pobre respuesta inmunológica, y por tanto la infección no se manifiesta clínicamente. El rápido incremento en la cifra de linfocitos se debe fundamentalmente al aumento de las células T de memoria y su rápida movilización frente a Ag ya conocidos desencadenaría una reacción citotóxica, que sería la responsable de las manifestaciones clínicas. 

Para su diagnóstico se requiere la presencia de las siguientes condiciones: 
1. Relación temporal con el inicio del TARGA (puede aparecer dentro de los 6 primeros meses, pero gte en las primeras 3-4 meses, períodos más cortos para las micobacterias y mayores para los virus).
2. Inmunodepresión severa en el momento del inicio del TARGA.
3. Buena respuesta a TARGA (respuesta inmunológica con aumento de CD4 y virológica con reducción de la carga viral). 

Nuestro paciente cumple claramente todos los criterios excepto el de la respuesta inmunológica, pues si bien ha aumentado al triple los CD4 iniciales, estos continúan siendo muy bajos (<50), por lo que como mucho es dudosa la presencia de este síndrome. 

En la práctica lo encontramos relacionado con las infecciones por micobacterias y por virus herpes (CMV, VV-Z), aunque también se ha descrito con la LMP, toxoplasmosis, VHC, VHB, Pj, lepra, leishmaniasis, criptococo, molluscum, Bartonella hensellae, etc, y también hay casos de asociación con tumores (SK) o incluso con sarcoidosis, tirotoxicosis, tiroiditis autoinmune, foliculitis eosinófila y enfermedad de Castleman. 

El tratamiento con corticoides ha demostrado ser útil en algunos casos, como la TB, la Pj y la MAC.
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Hasta aqui se trata de un paciente con ADVP e infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión, con datos sugestivos de malnutrición crónica a la que se ha añadido una desnutrición hipoalbuminémica (aguda) secundaria a algún proceso infeccioso (si esta fuera la única manifestación podría deberse a micobacteriosis atípica o parásitos intestinales) o neoplasia relacionado con la infección por VIH, que sigue quimioprofilaxis con dapsona (altamente improbable Pj) y TARGA desde hace 3 meses con respuesta inmunológica y virológica, lo que hace posible que el proceso que presenta relacionado con la infección por VIH esté en el contexto de un síndrome de reconstitución inmune.
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Alteraciones de la función suprarrenal en la infección por VIH

En este paciente aparecen hiperpigmentación facial con cortisol y ACTH normales, lo que sugiere más que alteración de la función adrenal, toxicidad farmacológica. Casi todos los cuadros de hiperpigmentación están provocados por zidovudina, manifestándose sobre todo por melanoniquia longitudinal, aunque también han sido descritos con otros antirretrovíricos, y afectan con menor frecuencia a piel y mucosas.

Aunque las manifestaciones clínicas de la disfunción adrenal son infrecuentes en los pacientes con infección VIH, alteraciones funcionales subclínicas del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal son frecuentes. 

Aunque la reserva suprarrenal puede estar disminuida, la insuficiencia suprarrenal clínicamente evidente es poco frecuente y cuando se presenta lo hace en fases avanzadas de la infección (sin embargo si es un hallazgo frecuente en autopsias, lo más frecuente por adrenalitis por CMV, aunque también puede estar provocada por muchas otras IO y por hemorragias, infartos y neoplasias o por fármacos como ketoconazol, rifampicina o acetato de megestrol)).

Hipercortisolemia en ausencia de datos clínicos de Cushnig es frecuente y NO debe inducir a realizar estudios específicos rutinarios. Es frecuente encontrar un cortisol basal elevado y la DHA baja, y los niveles de ACTH están normales o aumentados o con menos frecuencia disminuidos, encontraríamos una respuesta normal a la dexametasona. Según algunos si está asociado a lipodistrofia se debe realizar una supresión con dexametasona y medición del cortisol en orina de 24h. Este hipercortisolismo puede ser debido a una respuesta adaptativa al estrés, por alteraciones de las globulinas transportadoras de cortisol o por estímulo de interleucinas procedentes de células inmunes infectadas o por resistencia periférica al cortisol por alteraciones en los receptores (estos últimos, cortisol aumentado con datos de Addison) y efecto directo de los genes del VIH provocando un mayor efecto del cortisol sobre sus células diana. o por efecto del TARGA, ya que en los tratados con antirretrovirales (sobre todo los que llevan ITIAN+IP, ITIAN+ITINAN y s/t ITIAN+ITINAN+IP, y especialmente los que llevan efavirenz, como nuestro paciente) el cortisol es mayor que en los que no están tratados ( efecto directo de los fármacos en las vías metabólicas del cortisol (interaccionan con el citocromo P450 que cataliza la betahidroxilación de los esteroides) (Mayo, Arch Intern Med 2002)
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- La coinfección VIH-VHC es importante por su frecuencia y por las interacciones que ambos virus se provocan mutuamente, situación que podría estar cambiando por la existencia de tratamientos eficaces para el VHC y para el VIH. Esta coinfección ha adquirido especial relevancia a partir de 1997 con la generalización del TARGA y el aumento de la supervivencia que permite que se desarrollen complicaciones relacionadas con la hepatopatía crónica producida por el VHC. 

- Frecuencia
El VHC presenta bastantes similitudes con el VIH y comparte el mecanismo de transmisión, por lo que no es de extrañar que en nuestro país en el que la mayoría de los infectados por VIH, como nuestro paciente, son ADVP, sea muy frecuente esta coinfección (30-50%). En España, el genotipo más frecuente del VHC en los coinfectados es el 1 (51%), seguido del 3 (29%).
La clínica es inespecífica hasta que aparece la cirrosis, la cifra de GPT es el parámetro más útil para la actividad, pero existe poca relación entre su valor y la gravedad de las alteraciones en la biopsia hepática. La biopsia hepática muestra un infiltrado inflamatorio linfocítico, necrosis hepatocelular y fibrosis de intensidad variable. 

- Interacciones:.

- Efecto del VIH sobre el VHC: 
Incrementa la velocidad de progresión de la fibrosis que provoca la infección por VHC y también la intensidad (mayor frecuencia y más rápida progresión a la cirrosis y sus complicaciones) y desde que se introduzco el TARGA hay un mayor número de ingresos y más muertes relacionadas con la hepatitis crónica C, siendo ahora una de las principales causas de muerte de los pacientes con infección por VIH (Soto, J Hepatol 1997; Bica, Clin Infect Dis 2001 ). Los varones y los que han tenido una peor situación de enfermedad por VIH-carga viral más alta y CD4 más bajos- muestran peor evolución de la hepatitis crónica por VHC (Rubio, Med Clin 2004). Si el TARGA va a disminuir la progresión de la hepatopatía por VHC, lo cual es una posibilidad apuntada por algunos autores, no se sabe todavía (Sánchez-Quijano,  Med Clin 2003). Ni la viremia ni el genotipo están relacionados con la gravedad de la lesión hepática, aunque sí tienen importancia en la eficacia, dosis y duración del tratamiento. El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC en coinfectados no aporta resultados tan buenos como en no infectados por VIH (tasas de respuesta bastante inferiores, guarda una relación inversa con el grado de inmunodepresión y es muy pobre cuando CD4<200) y así, se recomienda: si CD4 <100 no tratamiento (solo TARGA), si CD4>100 tratamiento IFN+RV+vacunación VHB y VHA.

Pero en este paciente no existen datos histológicos de hepatitis crónica.

- Efecto del VHC sobre el VIH
Aunque no está tan claro como lo anterior, la infección por VHC también puede modificar la evolución de la infección por VIH, aumentando la mortalidad por IO o neoplasias, por un lado por la inmunoactivación que produce que aumenta la transcripción del VIH y por tanto la destrucción de CD4 y por otro por provocar mayor hepatotoxicidad de los antirretrovíricos e incluso una respuesta al tratamiento más lenta y menos vigorosa, y así inducir una peor evolución de la infección por VIH. En la era TARGA, si comparamos VIH con/sin VHC, encontramos mayor mortalidad en coinfectados (Clin Infect Dis 2001; 33: 240-247).
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Hepatotoxicidad por fármacos. 

Cada vez más frecuente en VIH. En este caso nos interesa fundamentalmente la producida por antirretrovirales. Todos los grupos de antirretrovirales pueden causar hepatotoxicidad, y con TARGA aparece en el 9%. La existencia de hepatopatía previa y coinfección por VHC y VHB aumenta el riesgo. Se puede producir por efecto tóxico directo del fármaco (ITINAN, IP) o por reacciones de hipersensibilidad (ITINAN, ITIAN, IP), en cuyo caso producirán aumento de transaminasas (efavirenz) o por toxicidad mitocondrial (ITIAN), en cuyo caso produce esteatosis hepática y se puede acompañar de acidosis láctica, o por reconstitución inmune (IP), donde aparece aumento de transaminasas después de comenzar tratamiento. Aunque la gravedad de la toxicidad hepática se mide por el aumento de la GPT/GOT, pero no de la GGT, existen tres patrones de daño hepático posibles: hepatocelular (GOT/GPT +++; GGT/F.alcalina+), colestásico (GOT/GPT+; GGT/F.alcalina+++) y mixto (GOT/GPT++; GGT/F.alcalina++).

Las características de las alteraciones hepáticas (exclusivamente colestasis disociada) y sobre todo la existencia de dicha alteración antes de comenzar tratamiento antirretroviral hacen que debamos considerar esta poco probable.
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Es una proteína de depósito tisular de Fe cuyo nivel en sangre se encuentra en equilibrio con el Fe de depósito y por tanto es un indicador de dicho depósito. Sin embargo, las concentraciones séricas pueden estar elevadas, independientemente de los depósitos del metal, y así es un marcador inespecífico (reactante de fase aguda inespecífico) de numerosos procesos como enfermedades hematológicas, hepatopatías, insuficiencia renal crónica, neoplasias, enfermedades inflamatorias sistémicas e infecciones sistémicas incluyendo la infección por VIH (Ramírez, Med Clin 2004).
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Colestasis disociada o colestasis anictérica

Término que se utiliza en nuestro medio para referirnos al aumento de las enzimas de colestasis sin que exista hiperbilirrubinemia o colestasis sin aumento de bilirrubina (colestasis anictérica), con enzimas de citolisis normales o ligeramente elevadas.  

Causas de colestasis anictérica (Cardellach, Med Clin 1981):
Estaría provocada por una obstrucción biliar intermitente o incompleta u obstrucción de un único conducto biliar o intrahepática parcial.

- Infecciones (causa más frecuente): neumonías (lo más frecuente), infección urinaria, brucelosis, tuberculosis, tifoidea,  e infecciones biliares y hepáticas (abscesos hepáticos, granulomatosis hepática).
- Neoplasias: metástasis (cáncer de pulmón), linfomas, neoplasias de vías biliares y páncreas.
- Insuficiencia cardíaca congestiva.
- Hepatopatías crónicas, sobre todo alcohólica y cirrosis biliar primaria.
- Enfermedades biliares: colelitiasis, coledocolitiasis, colangitis esclerosante, ampuloma.
- Miscelánea: insuficiencia renal crónica, sarcoidosis.

A mayor valor de fosfatasa alcalina aumentan de frecuencia las neoplasias, hepatopatías y enfermedades biliares y disminuyen la ICC y las infecciones.

Colestasis en pacientes con infección por VIH (Liu, Am Surg 1997). La colestasis es frecuente en pacientes con infección por VIH y las causas pueden ser debidas a procesos intrahepáticos, colecistitis, estenosis papilar o colangitis esclerosante, aunque con frecuencia es de causa multifactorial. Además es frecuente que la colestasis sea anictérica. Solo ocasionalmente puede ser la primera manifestación de la infección por VIH:

En mi conocimiento, en infectados por VIH en nuestro país, solamente se ha publicado una serie con colestasis disociada (Macías, Rev Clin Esp 1999), en pacientes del Hospital Vírgen del Rocío de Sevilla, 119 ambulatorios y 66 hospitalizados. Los criterios diagnósticos utilizados fueron aumento x2 de f. alcalina y GGT o x3 si solo era una de ellas + Bi normal, en dos determinaciones separadas al menos una semana. Encontraron una prevalencia de 1,6% en ambulatorios y 30% en hospitalizados, investigando bacterias, parásitos, hongos y neoplasias en las muestras de biopsia hepaática, y las causas: tuberculosis (4), leishmaniasis visceral (2), hepatitis crónica (3), CMV (3), criptosporidiasis (1), peliosis hepática (19 y sin diagnóstico (1), permitiendo diagnósticos no sospechados en 5 casos (2TB, 1LV, 1CMV, 1peliosis) y en 4 casos solo encontraron colangitis inespecífica (2CMV, 1criptosporidiasis, 1no diagnóstico). Poca ayuda de este artículo.

- Procesos intrahepáticos (Xian-Ming, Sem Liv Dis 2002)
Sintomatología y exploración física inespecífica. 
Ecografía suele mostrar patrón parenquimatoso hiperecoico o hepatomegalia y con menos frecuencia lesiones ocupantes de espacio. 
En la mayoría de casos se encuentran alteraciones inespecíficas en la biopsia hepática (infiltración portal linfocítica, esteatosis, granulomas). 
Una causa frecuente de hepatitis son la TB y micobacterias atípicas, pero su diagnóstico se hace por tinción o cultivo para micobacterias de la pieza de biopsia, lo cual no sabemos en nuestro paciente. Otro proceso frecuente es CMV, en cuyo caso podemos ver inclusiones intranucleares, lo que no ocurre en nuestro paciente, además de que la PCR es negativa. También puede estar provocada por criptococo, pero la tinción es negativa y el Ag criptocócico también. Histoplasma y coccidioides los descartamos porque no son micosis endémicas, y otros, como Pj, toxoplasmosis, Ehrlichia chaffeensis y peliosis bacilar, porque son raros y por los datos disponibles. Las neoplasias también son posibles, lo más frecuente SK y linfoma, siendo también posible las metástasis de otras neoplasias, pero se pueden descartar por la biopsia.

En el 40% no se encuentran las causas, en cuyo casos deben considerarse la hepatotoxicidad por fármacos, que en este es muy poco probable por la presencia exclusiva de colestasis disociada y porque ya presentaba la alteración hepática antes de comenzar el tratamiento.

La colestasis disociada es más típica de los siguientes procesos. 

- Colecistitis (Xian-Ming, Sem Liv Dis 2002)
La más frecuente alitiásica, con clínica típica en la mayoría. 
Las transaminsas pueden estar elevadas, pero la bilirrubina y las enzimas de colestasis son típicamente normales si no existe colangitis asociada. En >75% se encuentran patógenos oportunistas, los más frecuentes Criptosporidium y CMV. Para el diagnóstico puede ser útil la ecografía abdominal y el TAC abdominal, observándose distensión y aumento de la pared de la vesícula, de lo que carecía nuestro paciente.

- Estenosis papilar y colangitis esclerosante (Xian-Ming, Sem Liv Dis 2002)
Es lo que se denomina colangiopatía relacionada con la infección por VIH (otros también incluyen en la misma a la colecistitis alitiásica). 
Su verdadera incidencia no se conoce pues para su diagnóstico se precisa CPRE pero se estima que puede llegar a ser del 45%. Es más frecuente en homosexuales que ADVP. 
Puede afectar los conductos biliares intrahepáticos o también a los extrahepáticos y dependiendo de su localización anatómica existen cuatro grupos: colangitis esclerosante y estenosis papilar (lo más frecuente), estenosis papilar sola, colangitis esclerosante sin estenosis papilar y estrecheces largas de los conductos biliares extrahepáticos. 
Puede ser asintomática o provocar dolor, náuseas, vómitos y fiebre leve y en los análisis suele aparecer colestasis disociada, que debe hacer sospecharla. 
El diagnóstico de la estenosis papilar se basa en los hallazgos radiológicos (dilatación de la via biliar extrahepática >10 cm, estrechamiento de la parte distal de 2-3 cm y ausencia de eliminación de contraste por el conducto biliar común después de 30 min de la inyección del mismo. La colangitis esclerosante afecta al árbol biliar proximal a la ampolla de Vater, y puede ser focal o difuso y el hallazgo predominante puede ser unas paredes irregulares de los conductos biliares. Si se sospecha, se debe realizar ecografía (sirve sobre todo para detectar las dilataciones y estrechamientos de los conductos biliares extrahepáticos) y TAC (es superior para ver las anomalías intrahepáticas). También la ecografía endoscópica puede ser útil en detectar la estenosis papilar y también es superior a la abdominal para ver la alteración del conducto biliar común y excluir otros procesos. Pero un árbol biliar normal en ecografía y TAC no descarta colangiopatía, por lo que debe realizarse CPRE si se sigue sospechando, que es el método más informativo y sensible, ya que vamos a ver el estado del árbol biliar y también podremos ver la papila, obtener muestras y además sirve para el tratamiento (esfinterotomía e inserción de una prótesis si es preciso). En la CPRE encontraremos un árbol biliar irregular y distorsionado, con dilataciones locales intra o extrahepáticas, o ambas, como en la colangitis esclerosante primaria .  
La biopsia hepática puede ser diagnóstica pero raramente es de ayuda, aunque serviría sobre todo para descartar otras causas de colestasis, como la CBP y la hepatitis crónica colestásica, que se pueden diagnosticar con biopsia. 
Patógenos a partir de la bilis y heces pueden ser aislados en el 75% de los pacientes y el más frecuente es Cryptosporidium, aunque también puede deberse a otros (CMV y Microsporidia, MAC, Candida albicans y Klebsiella pneumoniae, Isospora, Pseudomona aeruginosa, Salmonella, Enterococcus cloacae, Campylobacter fetus) y en algunos pocos casos se debe a compresión o invasión por SK o linfoma. En el 25% no se encuentran causas y en estos casos se ha propuesto como etiología el estado de inmunodeficiencia (tb se ha observado alteraciones similares en transplantados y en inmunodeficiencias congénitas), pero no hay evidencias que soporten un papel para la infección directa del epitelio biliar por el VIH. Si se obtienen gérmenes debemos administrar tratamiento específico si está disponible (Criptosporidium), aunque generalmente el tratamiento no es efectivo.

Para muchos autores, esta colangiopatía está provocada por la infección de los colangiocitos (células epiteliales que forman los conductos biliares) por Cryptosporidium (Xian-Ming, N Eng J Med 2002) /Microsporidium:
- Solo Cryptosporidium parvum es patógeno para los humanos inmunocompetentes, pero en inmunodeprimidos también pueden ser  infectados por otras especies distintas del parvum (C.felis, C.muris, C.meleagridis). Los humanso nos infectamos por ingestión de ooquistes que liberan esporozoitos en el tubo digestivo, los cuales se pegan al borde de las microvellosidades de las células epiteliales intestinales y penetran en las mismas en una vacuola parasitaria (parasitófora) donde resiste y se reproduce tanto de forma sexuada como asexuada, formando nuevos ooquistes que son liberados de nuevo a la luz intestinal desde el polo apical de las células, destruyendo a las mismas. 
- El 25% de los que tienen criptosporidiasis intestinal tienen colangiopatía y esta última solo aparece en fase avanzada de inmunodepresión (CD4<200) por lo que probablemnete represente una extensión de la misma. 
- En inmunodeprimidos provoca una infección persistente intestinal que puede ser asintomática (lo menos frecuente), provocar una diarrea transitoria de <2 meses, una diarrea >2 meses crónica (lo más frecuente) o una infección fulminante (solo ocurre en CD4<50). La criptosporidiasis también puede afectar a otros órganos extraintestinales aparte del tracto biliar, como el pulmón (aspiración de contenido digestivo o infección verdadera), páncreas y estómago y esto ocurre con mayor probabilidad cuando el paciente está más inmunodeprimido. En vías biliares puede producir colecistitis alitiásica o colangitis, las cuales pueden ser asintomáticas o producir un cuadro clásico de dolor abdominal, náuseas, vómitos y fiebre o febrícula, aunque también puede ser asintomática.
- Hallazgos histológicos de la criptosporidiosis biliar: 
En biopsia ampular: infiltrados submucosos agudos y crónicos, inflamación periductal con edema intersticical, infiltrado neutrofílico e hiperplasia y dilatación de las glándulas periductales.
En biopsia hepática: cambios similares a la colangitis esclerosante, con afectación exclusiva del epitelio biliar (respuesta periductal inflamatoria importante, con edema intersticial e infiltrado celular moderado por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, y también puede que neutrófilos formando microabscesos) y necrosis mínima. En el polo apical de las células ductales pueden identificarse estructuras morfológicamente compatibles con vacuolas parasitóforas. 
- Para el diagnóstico de criptosporidiosis se requiere la detección microscópica del parásito en heces (redondos, teñidos de rojo en las heces mediante Ziehl-Neelsen modificada), bilis o muestra de tejido. La tinción es BAAR modificada o con IFD con Ac monoclonales y se debe pedir búsqueda específica ya que no se observan en las muestras que se procesan para huevos y parásitos (PCR solo en investigación). La serología tiene solo valor limitado porque muchas personas sanas la tienen positiva. La endoscopia intestinal generalmente es normal. La observación por MO de las biopsias de duodeno pueden detectar Cryptosporidium en células epiteliales de la mucosa. 
- Tratamiento con papilotomía endoscópica y colocación de un stent si colangitis y colecistectomía si colecistitis, ya que el tratamiento con paromomicina y letrazuril que controla la infección intestinal, no es efectivo para la infección biliar.

Colangitis por CMV
Al contrario que la producida por Cryptosporidium, afecta tanto al epitelio como endotelio y produce una intensa necrosis tisular. En nuestro caso, la ausencia de visualización del efecto citopático en la biopsia hepática y la PCR negativa, la hacen muy improbable.

Colangitis por micobacterias atípicas
En nuestro caso las tinciones han sido negativas, pero es posible que el cultivo de la biopsia hepática fuera positivo.

Otras infecciones bacterianas, hongos, peliosis hepática-Bartonella henselae, linfomas y SK, se pueden descartar por su rareza y la ausencia de datos microbiológicos e histológicos sugestivos.  _________________________________________________________________________

Paciente con ADVP e infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión, coinfectado por VHC, con datos sugestivos de malnutrición crónica a la que se ha añadido una desnutrición hipoalbuminémica (aguda) secundaria a algún proceso infeccioso (si esta fuera la única manifestación podría deberse a micobacteriosis atípica o parásitos intestinales) o neoplasia relacionada con la infección por VIH, que sigue quimioprofilaxis con dapsona (altamente improbable Pj) y TARGA desde hace 3 meses con respuesta sobre todo virológica (¿síndrome de reconstitución inmune?) y que desde el diagnóstico presenta una colestasis disociada con biopsia hepática inespecífica y estudios microbiológicos realizados negativos y que podría guardar relación con un proceso intrahepático o una colangiopatía relacionada con el VIH (TB o micobacteriosis atípica y Cryptosporidium).
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Sinusitis

Es uno de los problemas más frecuentes del VIH (10-16%): (Tami, Ear, Nose & Throat Journal 1995). Puede aparecer con cualquier nivel de CD4 pero conforme estos disminuyen aumenta en frecuencia y gravedad. 

- Con CD4<200, a menudo afecta a múltiples senos, responde incompletamente al tratamiento y tiende a cronificarse, y aunque es frecuente que la sintomatología sea similar a los pacientes no VIH, es más frecuente que sea inespecífica o que curse asintomática que en otras fases de la infección. 
- Cuando CD4<150 considerar hongos como 
- En la sinusitis aguda se afectan con más frecuencia los senos maxilares, y con mayor frecuencia se afectan los esfenoidales y etmoidales que en no VIH. Suelen estar producidas por los mismos gérmenes que afectan a inmunocompetentes:

- Bacterias: neumococo, S.viridans, Moraxella catharralis, H.influenzae, S.aureus, Ps.aeruginosa (cuando no responden a antibióticos, considerarla como una posibilidad real, aunque en no VIH es una rareza, pero aquí en algunas series es la responsable hasta del 15% de los casos, y se asocia con una alta tasa de recurrencias), Legionella pneumophila, Actinomyces (rara), micobacterias (rara).
- Virus: CMV (rara).
- Hongos en infección avanzada (CD4>150), como nuestro paciente: Alternaria alternata (rara), Aspergillus y mucormicosis (esta última formas rinocerebrales más frecuentes que sinopulmonares, con necrosis y masas de partes blandas, con alta mortalidad en ausencia de tratamiento específico: del Rio, Rev Clin Esp 2001), Pseudallescheria boydii (rara), Cryptococcus neoformans, Candida sp.
  
- El diagnóstico se basa en la clínica (es frecuente que sea muy poco sintomática o asintomática y sin embargo exista afectación pansinusal extensa) y la RX de senos paranasales (opacidad, nivel hidroaéreo o engrosamiento de la mucosa >6 mm). En casos de duda diagnóstica, sospecha de complicaciones o curso crónico puede ser útil el TAC coronal de senos, la rinoscopia para toma de muestras (aspiración de pus de meato medio o mejor punción directa del seno) para cultivo y biopsia, que es necesaria para el diagnóstico de infección por hongos.

- Algunos casos de linfoma de Burkitt se han presentado como sinusitis aguda, sin evolucionar de forma favorable después de tratamiento antibiótico, con progresión en pruebas de imagen, obligando a exploración invasiva con toma de biopsias que permiten el diagnóstico (Robinson, AIDS Patient Care and STDs 2001). 
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Los procesos que pueden afectar al pulmón en la infección por VIH (Sax, Infectious Disease Clinics of North America 2001, Rosen, Clinics in Chest Medicine 1996):

- Infecciones:

Bacterias: Neumococo, H.influenzae, Otros BGN, S.aureus, Streptococcus spp, Moraxella catarrhalis, Legionella, Mycoplasma, Ps aeruginosa, Rhodoccoccus equii, Nocardia asteroides, Actinomices, Mycobacterium tuberculosis, MAI y otras micobacetrias.
Virus: CMV, ADNvirus, VHS, Influenza.
Hongos: P.jiroveci, Aspergillus fumigatus, Candida, criptococo, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, penicillium marneffei.
Protozoos: Strongyloides stercolaris, Toxoplasma gondii, Criptosporidium, Microsporidium.

- Neoplasias: SK, LNH, carcinoma de pulmón.

- Otras alteraciones: Insuficiencia cardíaca, Neumonía intersticial linfocítica, Neumonitis intersticial inespecífica, BO con NO, HPprimaria, infartos o émbolos pulmonares, neumonitis por fármacos, hemorragia alveolar.

- (Neumonitis por reconstitución inmune, añadirla en el listado pero posteriormente a la exposición del mismo).

En negrita: muy frecuentes, las causas más frecuentes en España también desde el TARGA. En cursiva: raros. Desde el TARGA, sin embargo, ha disminuido la incidencia de Pj, pero se mantienen las neumonías bacterianas y la TB. 

- Neumonía intersticial linfocítica (o neumonitis intersticial linfoide):  Poco frecuente.
Enfermedad linfoproliferativa pulmonar que ocurre fundamentalmente en niños. 
Además de a la infección por VIH, también se asocia a enfermedades autoinmunes (en adultos) como el síndrome de Sjogren, hepatitis crónica activa, LES, tiroiditis, miastenia gravis y anemia hemolítica autoinmune.
Curso subagudo o crónico, insidioso, pero con evolución muy variable (puede resolverse espontánamente o empeorar de forma episódica o bien curso progresivo), cursando con disnea, tos y fiebre, con auscultación normal o con crepitantes y aumento de las glándulas salivares (sobre todo en niños) y linfadenopatía (sobre todo en niños). 
Casi siempre hipergammaglobulinemia pero esto es un dato inespecífico que también ocurre en la infección por VIH sin NIL. 
En Rx tórax generalmente patrón bilateral y difuso reticulonodular (en TAC lo típico son nódulos de 2-4 mm con distribución peribroncovascular o patrón difuso en vidrio deslustrado), de predominio en bases. Pero también pueden ser focales, a veces con adenopatías mediastínicas o hiliares o cursar solo con hiperinsuflación. 
Se asocia también a infiltración de los ganglios linfáticos periféricos, riñones, hígado, nasofaringe y médula ósea. 
En BAL predominan los linfocitos CD8. 
Requiere A/P por biopsia transbronquial (positiva 30-50%, la sensibilidad es baja porque se obtiene generalmente muy poco material) o muchas veces por cirugía. 
A/P: infiltración difusa con linfocitos pequeños y células plasmáticas en los septos alveolares y entre los vasos linfáticos.
Se trata con corticoides e Ig, con resultado variable.

- Neumonitis intersticial inespecífica (o neumonitis intersticial crónica): Más frecuente.
Los infiltrados linfoides en este caso se distribuyen de forma peribronquiolar y perivascular pero también entre la pleura y los septos interlobulares, sin afectación (o muy poca) del intersticio de los septos alveolares. 
Muchos están en avanzado estado de inmunodepresión. 
Pueden estar asintomáticos o tener síntomas leves, lo más frecuente tos no productiva, con o sin fiebre. No suele haber hipoxemia aunque la difusión está disminuida y se suelen morir de alguna enfermedad no relacionada con esta.
La RX tórax es normal en la mitad de los casos y en los otros aparecen infiltrados reticulares o nodulares difusos que con frecuencia se aclaran espontáneamente a pocas semanas o meses.
El diagnóstico de sospecha suele ser Pj, pero no se obtiene ningún gérmen y se confirma con biopsia transbronquial o más frecuentemnete con biopsia pulmonar. 

SK: Es la neoplasia más frecuente en la infección VIH.
Generalmente aparece en pacientes que ya tienen afectación cutánea, aunque se ha descrito como la forma de presentación. 
Algunos cursan de forma asintomática, pero lo habitual es que produzca disnea, tos, puede que fiebre y hemoptisis o dolor torácico (es decir lo mismo que una IO). 
RX tórax: los dos patrones más frecuentes y que sugieren el diagnóstico son: 
- Infiltrados intersticiales perihiliares focales o difusos, o
- Infiltrados nodulares
Puede que adenopatías hiliares y con frecuencia derrame pleural en 40%. 
En TAC pueden aparecer nódulos, masas, inflamación broncovascular y derrames pleurales (pero no son frecunetes el vidrio deslustrado ni las adenopatías). 
Gammagrafía con Ga no capta pero sí con Ta. 
En la broncoscopia se pueden ver lesiones típicas en la tráquea y bronquios, y esto es casi siempre indicador de enfermedad parenquimatosa, pero puede haber enfermedad parenquimatosa sin afectación bronquial y la biopsia de las lesiones o transbronquial es solo diagnóstica en 20-30% (se necesitan grandes piezas  de tejido que habitualmente no pueden obtenerse con broncoscopia).  

- LNH sistémicos: Son la segunda neoplasia más frecuente tras el SK en la infección por VIH. 
En la mayoría de los casos son linfomas B de alto grado de malignidad, sobre todo linfomas tipo Burkitt (inmunidad más preservada) y linfomas difusos de células grandes (mayor inmunodepresión, generalmente CD4 <200). 
Generalmente la afectación pulmonar aparece con otras localizaciones, aunque a veces es el sitio inicial o único donde se encuentra. Se presentan de forma crónica, generalmente en estadios avanzados y con frecuente afectación extraganglionar sobre todo medular, digestiva, hepatobiliar y del SNC. 
El patrón RX puede ser intersticial o nodular difuso, y alveolar menos frecuente, y pueden aparecer cavitación, adenopatías hiliares o mediastínicas y derrame pleural. 
BAL y cepillado no suelen ser positivos. Requiere A/P a través de biopsia transbronquial (en alguna serie perimitió el diagnóstico en 50%) o biopsia a cielo abierto, salvo cuando produce derrame pleural que se puede realizar por toracocentesis y biopsia pleural.

- LH. Incidencia entre 8 y 11 veces superior (pero no enfermedad definitoria de SIDA. 
En pacientes con infección por VIH existe predominio en hombres, son más frecuentes en ADVP. 
Existe predominio de las variedades desfavorables  como celularidad mixta y deplección linfocítica. Suele manifestarse en estadios avanzados, con síntomas B, y frecuente afectación extraganglionar, sobre todo médula ósea, higado y bazo, pero es rara la afectación voluminosa del mediastino y es excepcional la del SNC. 
BAL y cepillado no suelen ser positivos. La biopsia transbronquial generalmente no es sensible para el diagnóstico porque se obtiene una muestra muy pequeña.

- Cáncer de pulmón: Aunque no tiene relación causal con el VIH parece que es más frecuente y la mayoría relacionado con el tabaco y con mayor frecuencia ADVP.
En cualquier fase de inmunodepresión. Tipo histológico más frecuente el adenocarcinoma.
La mayoría periféricos y con más frecuencia en lóbulos superiores. Enfermedad avanzada en muchos casos.

Los linfomas y el cáncer de pulmón nunca se pueden descartar, ya que la forma de presentación clínica es diversa (aunque no existen datos sugestivos en las pruebas complementarias aportadas y el curso clínico de nuestro paciente sugiere más una infección oportunista).

- Neumonía organizada criptogenética (antes BONO). Suele cursar como una neumonía atípica con síntomas constitucionales. 

Neumonía recurrente
 
- Se define como 2 o más episodios de infección pulmonar separados por aclaramiento radiológico completo del infiltrado previo o un período asintomático de al menos 1 mes ((Kirtland, Clinics in Chest Medicine 1991).

- Los procesos que pueden favorecer las recurrencias son torácicos (EPOC/asma, ICC, bronquiectasias, TB pulmonar previa, cirugía torácica previa, cifoescoliosis, secuestro pulmonar y obstrucción bronquial por lesiones endobronquiales (cáncer, quistes), cuerpo extraño o compresión extrínseca) y extratorácicos (sinusitis crónica, enfermedades neurológicas, inmunodepresión). Siempre hay que descartar obstrucción bronquial de cualquier causa, lo cual generalmente provoca recurrencias en el mismo sitio. Si no hay alteraciones estructurales, la recurrencia es de cualquier sitio.

- Cualquier bacteria puede ser causa de neumonía recurrente, pero es más frecuente que esté producida por algunas de ellas en determinadas circunstancias (aspiración: anaerobios; cuerpo extraño: S.aureus; EPOC: neumococo, H.influenzae), pero en cualquier caso el más frecuente es el neumococo. El gérmen no influencia el patrón de recurrencia.

- Aspectos importantes para el diagnóstico etiológico en pacientes con infección por VIH:

1. Zona geográfica en la que nos encontramos (en EEUU existen zonas endémicas para ciertos hongos) y otros factores epidemiológicos (contacto con animales: gatos-Toxoplasma, palomas-criptococo, caballos-Rhodococcus; contactos con enfermos con tuberculosis y estancia en prisión-TB).

2. Grupo de riesgo al que pertenece el paciente. En ADVP son más frecuentes la neumonía bacteriana y la TB que en otros grupos, y menos frecuente el SK que en homosexuales, y también es importante conocer esta situación porque en estos pacientes existen complicaciones infecciosas características relacionadas fundamentalmente con las condiciones de administración de la droga y las condiciones de vida del paciente, algunas de las cuales podrían considerarse en este caso (endocarditis infecciosa derecha o tromboflebitis séptica con embolismos sépticos pulmonares, infecciones pleuropulmonares por granulomas por cuerpo extraño o por aspiraciones por disminución del nivel de conciencia, infecciones por hongos-Ca y también criptococo y Aspergillus y enfermedad pulmonar intersticial por talcosis. 

3. Grado de inmunodepresión: La neumonía por Pj suele afectar a sujetos con CD4<200, momento en el que también aparecen otros hongos como Aspergillus y micobacterias atípicas, la TB puede aparecer en cualquier fase pero suele aparecer cuando <500 (menos inmunodeprimidos), las neumonías bacterianas pueden ocurrir desde etapas precoces pero son más frecuentes y más graves conforme avanza el deterioro inmunológico, y determinadas bacterias, como la Pseudomona aeruginosa o el R.equi afectan básicamente a enfermos con CD4<50 (Hrschtick, N Engl J Med 1995, Jung, J Gen Intern Med 1998 ).

4. Infecciones oportunistas previas y quimioprofilaxis. 
- Algunas neumonías, como la provocada por Pj o R.equi, recidivan si no se administra profilaxis secundaria o tratamiento mantenido.
- Pacientes en profilaxis con agentes de segunda línea para Pj, como es nuestro paciente, pueden tener alteraciones RX atípicas (infiltrados apicales, quistes, derrame pleural, neumotórax o nódulos). 

5. Manifestaciones clínicas: 

Datos que faltan: Estudio de FO (manchas de Roth, endoftalmitis por Ca, retinitis por CMV).

Existen datos más sugestivos de algunas causas que de otras (curso agudo: bacterianas, o subagudo/crónico: Pj, TB),  aunque el R.equi también es típico que curse de forma subaguda. La TB en infección por VIH suele tener un curso más acelerado, pero suele manifestarse a lo largo de semanas, predominando los síntomas sistémicos más que los respiratorios en los muy inmunodeprimidos. 
En algunos estudios se ha señalado la presencia de determinados datos clínico radiológicos orientadores del diagnóstico diferencial etiológico de la neumonía Pj, bacetriana o TB (Selwyn, AIDS 1998): Pj disnea de esfuerzo+infiltrado intersticial (S 58%, E 92%), neumonía bacteriana infiltrado lobar+fiebre de <7 días (S 48%, E 94%) y TB tos >7 días+sudoración nocturna (S 33%, E 86%); predictores independientes: infiltrado interstcicial (OR 10.2), disnea de esfuerzo (OR 4.9) y muguet (OR, 2.9) para Pj; roncus (OR, 12.4), aspecto tóxico (OR 9.1), fiebre < 7 días (OR 6.6) e infiltrado lobar (OR, 5.8) para neumonía bacteriana; e infiltrado cavitado (OR 21.1), fiebre > 7 días (OR, 3.9) y pérdida de peso (OR 3.6) para tuberculosis.

6. Datos de laboratorio: Son muy inespecíficos.
- Algunos estudios han señalado que la PCR  puede ayudar, ya que se encuentran valores más elevados en la neumonía neumocócica que en la tuberculosa (Schleicher, Eur Respir J 2005): PCR >246 era altamente predictiva de neumonía neumocócica). 
- También la LDH se ha utilizado para distinguir entre neumonía bacteriana, Pj y TB (Quist, Chest 1995), observando que en pacientes con Pj y TB diseminada el aumento es más pronunciado que en los que tienen TB pulmonar o neumonía bacteriana, pero  existe un importante mezcla entre grupos, lo que limita su valor diagnóstico. Es decir, es muy sensible en Pj (100% en esta serie), pero su especificidad es muy baja.

7. RX tórax y TAC. 

- ¿Es mejor TAC que RX tórax? En dos estudios comparando el rendimiento de ambas pruebas, encontraron que el rendimiento diagnóstico fue superior para  TAC que para RX tórax, tanto para detectar como para descartar enfermedad intratorácica y para el diagnóstico diferencial de la misma, aunque la mejoría para este último es modesta, y en general, en la mayoría de los casos, la RX tórax aporta información adecuada y no es necesario el TAC (Kang, AJR Am J Roentgenol 1996, Syrjala, Clinical Infectious Diseases 1998).

Aunque no hay ningún patrón radiológico que sea patognomónico de ninguna enfermedad, los hallazgos sí pueden sugerir la etiología:

- Pj suele presentarse como infiltrados difusos perihiliares y patrón reticular o retículonodular hiliofugaz que puede progresar a un patrón alveolar bilateral y es raro que produzca infiltrados focales, cavitación, derrame pleural o adenopatías. En la TB los hallazgos son similares a los inmunocompetentes en las fases iniciales de la infección, pero en los muy inmunodeprimidos son más frecuentes las manifestaciones sugestivas de primoinfección. Las neumonías bacterianas suelen tener un patrón alveolar y lobar , aunque con mayor frecuencia que la población general presentan formas atípicas con infiltrados intersticiales difusos. Un patrón cavitado debe sugerir Ps aeruginosa, S.aureus, R.equi o micobacterias y una RX tórax normal no excluye una infección pulmonar, ya que ocurre a veces en Pj y TB (Amin, Clin Radiol 1997).

Distintos patrones aunando RX tórax y TAC:

RX tórax normal:
Pj (en TAC infiltrados en vidrio deslustrado difusos o nódulos)
TB o micosis diseminada (en TAC infiltrados ocultos, cavidades o enfermedad miliar)

Infiltrados difusos: 
Frecuente: PC y TB, criptococo (en TAC pueden aparecer infiltrados difusoso en vidrio deslustrado con quistes y puede que linadenopatía), histoplasma.
Poco frecuente: CMV, HSV, influenza, coccidioides, toxoplasma, criptosporidiasis, MAC, insuficiencia cardíaca, NIL (en TAC infiltrados peribronquiales y bronquiectasias), SK (en TAC infiltrados peribronquiales y perivascualres o nódulos, puede que derrame).

Nódulos o masas:
Frecuente: TB, MAC, criptococo, histoplasma, aspergilosis, SK y linfoma (en TAC pueden aparecer nódulos subpleurales peribronquiales y perivasculares).
Poco frecunete: Otras micobacterias, toxoplasma, otras neoplasias de pulmón, Nocardia y Pj.

Infiltrados focales con o sin cavitación:
Frecuente: Neumonía bacteriana (en TAC puede aparecer cavitación oculta y derrames pleurales no visualizados) y TB (en TAC pueden aparecer adenopatías).
Poco frecuente: Rhodococcus, Nocardia, Legionella, MAC, Pj atípica y aspergilosis.

Adenopatías:
TB, critptococo e histoplasma (en TAC pueden aparecer nódulos de baja densidad y pueden captar en anillo), SK, LNH y PC (en TAC en esta última pueden aparecer nódulos calcificados por la pentamidina en aerosol).

Derrame pleural:
SK (en TAC pueden aparecer nódulos pleurales), TB, empiema., hongos.

Neumotórax:
Pj

8. Otras pruebas radiológicas: Gammagrafía pulmonar con Ga 
Puede aportar un patrón característico de captación difusa e intensa en Pj; en TB y linfoma es más frecuente encontrar un patrón de captación nodular; en neumonía bacteriana, TB u hongos, captación parcheada o lobar; en NIL y CMV captación difusa de bajo grado; en CMV puede haber captación de órganos afectos-colon, esófago, suprarrenales-; SK no capta con Ga pero si con Ta). No sería útil probablemente en nuestro paciente y habitualmente se utiliza como prueba de cribado para pacientes con síntomas pulmonares ligeros y RX tórax normal (captación difusa e intensa sugiere Pj, captación nodular sugiere TB) o en pacientes con alteraciones conocidas como el SK donde se quiere descartar que existan procesos concurrentes.

9. Microbiología:

Técnicas de diagnóstico microbiológico  en las infecciones respiratorias:
- Esputo: Gram, tinción para PC (metenamina argéntica), tinción para hongos (calcofluor blanco y otras), tinciones para observar efecto citopático de virus o R.equi (cuerpos de Michaelis Gutmann), IFD (PC, Legionella, Chlamydia y virus), IFD con Ac monoclonales (PC, Chlamydia, virus), detección de Ag (neumococo, H.influenzae) cultivo (celular con detección de Ag por IFD con Ac monoclonales para virus, para hongos, micobacterias y Legionella),  PCR para neumococo, gérmenes atípicos y micobacterias.
- Sangre: Hemocultivos, serología, detección de Ag (neumococo, criptococo), PCR para neumococo y micobacterias. Serología VHB, Legionella, Chamlydia, Coxiella y Mycoplasma.
- Orina: Detección de Ag (neumococo, H.influenzae, Legionella), BK.
- Heces: Examen para parásitos, BK y búsqueda específica de Cryptosporidium / Microsporidium. Sangre oculta en heces.
- Métodos invasivos (broncoscopia): BAL (no protegido): Igual que esputo. 

- Esputo: Mucha utilidad tanto en las infecciones bacterianas como en Pj y TB. 
- Con pruebas microbiológicas no se obtiene el diagnóstico etiológico en las neumonías bacterianas en alrededor del 50%. En caso de no existir respuesta al tratamiento, como en nuestro paciente, o sospecha de etiología no bacteriana o evolución subaguda-crónica deben realizarse pruebas invasivas (fundamentalmente broncoscopia con BAL y según muchos biopsia transbronquial, biopsia pulmonar abierta) para obtener muestras adecuadas y descartar otras patologías asociadas. BAL muy útil en Pj y TB, y menos en hongos, pero en las neumonías bacterianas es mejor hacerlo con catéter telecópico. La biopsia transbronquial mejora el rendimiento diagnóstico del BAL en Pj (100%) y en TB y puede ser imprescindible en las provocadas por hongos (la citología de muestras respiratorias obtenidas por broncoscopia tiene mayor rendimiento que el cultivo, ya que la obtención en cultivo puede solo reflejar contaminación de la via aérea) y así algunos autores la hacen de forma rutinaria, porque, además sirve para descartar otros procesos no infecciosos.  

- Comentario de Cunha sobre la biopsia transbronquial: "Patients with very low CD4 counts and focal pulmonary infiltrates with negative sputum smears and culture for mycobacteria should undergo transbronchial biopsy to isolate the infecting pathogen. The differential diagnosis in this subset of patients is too wide to permit empiric therapy. Transbronchial biopsy is the preferred diagnostic method, because systemic fungal pathogens, viruses, and other microorganisms are intracellular, and BAL is inadequate to diagnose such pathogens. Alternatively, percutaneous needle biopsy may be performed if bronchoscopy is not possible or if needle biopsy is preferred from a technical access standpoint. Open lung biopsy is used only if other diagnostic methods are unsuccessful in establishing a putative diagnosis" (Cunha, Infect Med 1999).
- La necesidad de biopsia transbronquial también está planteada en un artículo reciente en el que se estudia el papel de la broncoscopia en pacientes inmunodeprimidos con infiltrados pulmonares (Jain, Chest 2004), encontrando un rendimiento diagnóstico del 56% y siendo más probable establecer el diagnóstico con ella en el caso de enfermedades infecciosas; el del BAL y la biopsia transbronquial fueron similares (38%) y el del catéter protegido bajo (13%): BAL y biopsia transbronquial mejoraban el rendimiento hasta el 70%; catéter protegido junto a BAL y biopsia transbronquial era similar a BAL y biopsia transbronquial; basándose en estos resultados recomiendan hacer biopsia transbronquial siempre que sea posible.
- La biopsia a cielo abierto (o mejor por toracoscopia) raramente se hace y se reserva prácticamente a dos grupos de pacientes: aquellos que clínicamente se deterioran a pesar del tratamiento con un diagnóstico establecido por broncoscopia (con biopsia transbronquial) o bien en pacientes que después de la broncoscopia (con biopsia transbronquial) no existe diagnóstico. 

10. Eficacia del tratamiento. La elección del tratamiento antimicrobiano debe estar condicionada por los hallazgos microbiológicos siempre que sea posible, pero en ausencia de estos debe administrarse un tratamiento empírico en base a los datos clínicos y radiológicos. Si el paciente tiene cuadro sugestivo de infección bacteriana debe instaurarse tratamiento empírico que cubra al neumococo, H.influenzae, S.aureus y otros BGN, y algunos recomiendan una fluoroquinolona sola o cefa de 2ª o 3ªG con/sin macrólido, pero si existe choque, cavitación, CD4<50, múltiples tratamientos antibióticos, neutropenia o bronquiectasias, debe cubrirse Ps. aeruginosa, y si existe insuficiencia respiratoria severa debe cubrirse también Pj. Si el cuadro es subagudo o no sugestivo de infección bacteriana el tratamiento debe estar dirigido por las pruebas microbiológicas si es necesario invasivas, pero si hay insuficiencia respiratoria debe cubrirse tanto infección bacteriana como PC.
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Neumonía bacteriana

A pesar del TARGA continúa siendo muy frecuente y la causa más frecuente de hospitalización en los pacientes con infección por VIH. 

- En un estudio reciente en Andalucía (Cordero, Am J Respir Dis Crit Care Med 2000), realizado en la era preTARGA, encuentran que la etiología bacteriana es la más frecuente (lo más frecuente neumococo, seguido BGN-Ps aeruginosa, K.pneumonia y E.coli, H.influenzae, S.aureus, Rhodococcus equi, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma paneumoniae, Coxiella burnetti, Legionella pneumophila, Nocardia asteorides y polimicrobiana, seguida por Mycobacterium tuberculosis y P.jiroveci, y con menor frecuencia otras micobacterias (sobre todo MAC y Mycobacterium kansasii), virus (CMV, varicela), hongos (candidiasis, criptococosis, aspergilosis, criptosporidiasis) y protozoos (toxoplasma).

- Diferencias en la etiología en la era pre y posTARGA (E.Boumis, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001): aumento de las neumonías bacterianas respecto a las no bacterianas, pero los gérmenes productores de neumonías bacterianas siguen igual.

- Neumococo
 Es el microorganismo más frecuentemente productor de neumonía en la población general y en infectados por el VIH todavía es más frecuente que en la población general (100 veces más) y su frecuencia se incrementa cuanto mayor es la inmunodepresión. Ocurre en todos los infectados por VIH pero especialmente frecuente en ADVP. 
 En la infección por VIH, y especialmente en ADVP es más probable que curse con bacteriemia (la bacteriemia neumocócica debe hacer descartar la infección por VIH) y enfermedad recurrente (6-24% en los seis meses siguientes), pero la forma de presentación (aguda, síntomas de menos de 1 sem de duración) y la respuesta al tratamiento es similar que en no VIH, aunque la mortalidad es mayor.
 Suele producir una condensación lobar o multilobar y la cavitación es poco frecuente.
 Para cepas con alto nivel de resistencia o para el tratamiento de pacientes graves en regiones con alto nivel de resistencia a penicilina, el antibiótico más adecuado es una fluoroquinolona o vancomicina, y en general la resistencia a penicilina se relaciona con resistencia a cefalosporinas, tetraciclina, macrólidos, cotrimoxazol y cloranfenicol.
 La vacuna neumocócica es recomendada para todos los pacientes tan pronto como se haga el diagnóstico de infección por VIH, aunque es menos eficaz cuando CD4<200, y revacunar cada 5 años.
 La profilaxis para PC con cotrimoxazol y para MAC con azitromiciona o claritromicina, se asocia con disminución de la frecuencia de neumonía bacteriana, incluyendo la neumocócica.

Se puede determinar el antígeno en muestras respiratorias, en sangre y en orina. En esta última tiene gran especificidad (A Payeras, B Llado, F Ramis et al. Utilidad de una nueva técnica rápida para la detcción de antígeno neumocócico en el diagnóstico de la neumonía comunitaria. Rev Clin Esp 2003; 203 (11): 521-5)

H.influenzae
 Es la segunda causa más frecuente de neumonía bacteriana en la infección por VIH, y su frecuencia también está aumentada x100 respecto a la población general. 
 La forma de presentación es variable, aunque generalmente curso agudo con tos y expectoración purulenta  y la bacteriemia es mucho menos frecuente que en la neumocócica. 
 En la RX tórax también suele haber una condensación lobar o multilobar, aunque también puede que un patrón intersticial bilateral. 
 Las fluoroquinolonas son eficaces, la vacuna no se recomienda rutinariamente porque muchos casos se deben a cepas no tipables. 
 La profilaxis con cotrimoxazol (PC) y macrólidos (MAI) reducen la frecuencia también de esta neumonía. 

S.aureus
  Poco frecuente excepto cuando ADVP y endocarditis tricuspídea con émbolos sépticos. 
Curso agudo, subagudo o crónico, con frecuencia recurrencias.
 La mayoría presentan un infiltrado lobar sobre todo en lóbulos inferiores, pero también puede que bronconeumonía, enfermedad cavitada, émbolos sépticos con cavidades y puede que derrame pleural. 
 El gérmen puede crecer en esputo (sensible, pero poco específico) y cuando hay endocarditis los hemocultivos casi siempre son positivos.

Otros BGN. Ps. aeruginosa
 Ocurre con CD4<50 (severa inmunodepresión), a menudo en pacientes con ausencia de factores de riesgo tradicionales para infección por Ps (neutropenia, catéter venosos central, corticoides), con frecuencia con bacteriemia y de curso recurrente, se puede presentar con infiltrados lobares, a veces cavitados (pero también con RX tórax normal-forma de bronquitis o enfermedad difusa intersticial bilateral) y provoca con frecuencia recaídas después de suspender el tratamiento. La mortalidad es elevada (30-40%, para otros no, pero porque incluyen la bronquitis). Se ha sugerido que la sinusitis puede actuar de nido de la infección , pero en las series publicadas, solo un porcentaje pequeño de pacientes tenían sinusitis. 
 Con frecuencia se tiende a sustituir con una fluoroquinolona vo para acortar el tratamiento iv (se recomienda que sea más al menos de 14 días), pero esto favorece las recaídas porque la aparición de resistencia a las mismas es frecuente según la experiencia de algunos autores.

Legionella, Chlamydia y Mycoplasma
Son poco frecuentes. Diagnóstico por serología y en Legionalle estudio de esputo o muestras respiratorias de BAL por IFD, cultivo o Ag de Legionella pneumophila serogrupo 1 en orina.

Otras bacterias (Moraxella cataharralis, Salmonella no thyphi, Corynebacterium pseudodiphtericum, Lactobacillus casei, S.agalactiae) anecdóticas, suelen aparecer también en gravemente inmunodeprimidos.

Aunque son las primeras a considerar, fundamentalmente por un cuadro clínico-radiológico sugestivo, la existencia de datos clínicos no explicables, la ausencia de datos microbiológicos positivos y, sobre todo, el hecho de que nuestro paciente en cuestión no respondiera de forma adecuada al tratamiento con levofloxacino, las hace muy improbables.

No ocurre así con infecciones bacterianas menos habituales, como las producidas por R.equi y Nocardia, que podrían justificar el curso recurrente por ausencia de un tratamiento antibiótico adecuado y con tiempo suficiente. En el caso de R.equi se recomiendan dos fármacos con buena penetración intracelular incluyendo un macrólido después de 14 días con imipenem y vancomicina. En el caso de Nocardia, cotrimoxazol varios meses.

Rhodoccus equi
- Infección oportunista poco frecuente, que ocurre en fase avanzada de inmunodepresión, que aparece generalmente como una neumonía subaguda, con frecuencia bacteriémica y cavitada.
- Coco GP, actinomiceto nocardiforme, intracelular y capaz de resistir la acción de los macrófagos e incluso destruirlos, crece bien en cultivos y en la histología produce granulomas necrotizantes ricos en macrófagos que tienen citoplasma PAS+, y que ocasionalmente produce una lesión típica en los mismos, con inclusiones citoplasmáticas laminadas con Fe y Ca (cuerpos de Michaelis Gutmann). Es un productor frecuente de neumonía en potros y otros mamíferos y en humanos afecta predominantemente a inmunodeprimidos, especialmente con infección por VIH. 

- La serie más amplia publicada en pacientes con VIH es española.(Torres, Chest 2003):
Estudio observacional de 29 hospitales españoles (no está el nuestro) desde inicio VIH hasta 1998. De 19.000 casos de infección por VIH, se diagnosticaron 67 pacientes (infrecuente), en el momento del diagnóstico tenían una media de CD4 de 35 (1-183), y en estadio s/t C3, seguido de B3 (avanzado estado de inmunodepresión). Se aisló en esputo y hemocultivos en la mitad de los casos y en muestras por broncoscopia en 31%, prácticamente en todos había anormalidades en la RX tórax, y cavitación en el 70%, con más frecuencia afectando a lóbulos superiores (neumonía grave de curso subagudo, con bacteremia y cavitación), ciprofloxacino estaba entre los antibióticos más activos frente al germen (aunque se recomienda administrar al menos dos fármacos-imipenem+vancomicina- activos durante un período de >90 días), la mortalidad se relacionaba de forma independiente con la ausencia de TARGA (TARGA puede mejorar el pronóstico). Tenían exposición previa  10 pacientes, la clínica habitual era fiebre, tos/expectoración y con menos frecuencia dolor torácico; el tiempo de evolución hasta la hospitalización de 45 días (4-223 días), afectación multilobar en 13 pacientes, derrame pleural en 11 y adenopatías mediastínicas solo en 2, localización en lóbulos superiores o inferiores similar, mortalidad relacionada con la infección 30% y todas las muertes ocurrieron en pacientes sin TARGA.

Nocardiosis 
- Bacteria GP aerobia de distribución mundial que se encuentra en la tierra y en la materia orgánica. Las infecciones humanas son raras y se adquieren fundamentalmente por inhalación, apareciendo fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos celular (corticoides, quimioterapia, transplantados), enfermedades pulmonares crónicas (TB, proteinosis alveolar, EPOC), DM y alcoholismo.
- En la infección por VIH, a pesar de la profunda inmunodepresión, la infección es muy rara. 
- En una serie de 18 pacientes atendidos en hospitales andaluces (Santos, Rev Clin Esp 2002), que suponen una incidencia de menos de 1 caso por cada 100 casos de SIDA/año, en el 40% fue la primera infección oportunista diagnosticada. La mayoría de casos en VIH están descritos en ADVP. Cuatro pacientes tomaban profilaxis para Pj con cotrimoxazol (esto va en contra de lo que se dice que esta infección es poco frecuente en VIH porque la profilaxis para Pj también es efectiva para Nocardia), la duración media de síntomas fue de 1 mes y la fiebre el síntoma más frecuente (curso crónico y clínica inespecífica). La mayoría (89%) tenían <200 CD4 (media 66) y más de la mitad <50 (infección de fase avanzada de inmunodepresión). Formas clínicas: afectación pulmonar en 10 pacientes (exclusivamente pulmonar en 4 pacientes, en el resto afectación diseminada), diseminada en 8 pacientes (aislamiento en sangre, médula ósea o afectación de dos o más órganos, con frecuencia afectación pulmonar y cutánea), en 5 afectación linfocutánea o de partes blandas y en 1 pericarditis. En los que cursaron con afectación pulmonar, la alteración RX predominante era alveolar, aunque también podía ser intersticial o mixta, en 4 con cavitación y en 7 afectación bilateral (RX inespecífica).  9 pacientes tenían infecciones concomitantes (TB, LV, candidiasis esofágica, bacteriemia, Pj, funguemia). El aislamiento se realizó fundamentalmente en abscesos subcutáneos. Buena respuesta al cotrimoxazol, pero 2 pacientes fallecieron por la infección inicialmente y dos más posteriormente y en 3 pacientes que abandonaron la profilaxis recayeron. 
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Tuberculosis

- En la infección por VIH el riesgo aumenta >100 veces. En nuestro medio es la IO más frecuentemente diagnosticada en pacientes con infección VIH y se calcula que más de la mitad de los pacientes desarrollarán TB a lo largo del tiempo.
- Tiende a ocurrir con cualquier nivel de inmunosupresión, aunque es más frecuente desde CD4<500 y no está claro si aumenta la incidencia conforme disminuyen los CD4 (literatura anglosajona), aunque esto no es cierto necesariamente en nuestro medio, donde la TB es endémica.
- Las manifestaciones clínicas dependen del grado de inmunodepresión. 
Con CD4>200, presentación típica con manifestaciones compatibles con reactivación. Curso subagudo o crónico, tos productiva, fiebre, sudoración nocturna y puede que hemoptisis, pérdida de peso, infiltrados en lóbulos superiores, cavitación, predominio en vértices y derrame pleural, diseminación broncógena y granulomas. 
Con CD4<200 presentación como primoinfección. Con más frecuencia produce infiltrados en campos medios o inferiores sin cavitación, patrón miliar, adenopatías mediastínicas, patrón miliar, derrame pleural o incluso RX tórax normal, a menudo con hemocultivos positivos y con peor formación de granulomas y enfermedad extrapulmonar (sobre todo la linfadenopatía) y anergia (especialmente esta última si CD4<200), pero los hallazgos clínicos son similares a los pacientes inmunocompetentes (excepto la TB abdominal, que en la infección por VIH se caracteriza por lesiones viscerales y adenopatías abdominales con necrosis, mientras que en los no VIH se caracteriza por ascitis y engrosamiento mesentérico). (Barnes, Infectious Disease Clinics of North America 2002).
- El estudio de muestras respiratorias con BK y cultivo en medios para micobacterias es obligado. El BK de esputo tiene una sensibilidad baja (22-78%) y siempre requiere confirmación por cultivo (requiere incubación entre 3-8 sem en medios convencionales pero solamente de 1-4 sem en Bactec) o uso de PCR para Mycobacterium tuberculosis complex (si BK+ S96% y E100%; si BK- S50% y E98%; por eso solo se recomienda en BK+) (Woods, Infectious Disease Clinics of Notrh America 2002).

La presencia de cuadro compatible con infección respiratoria de >7 días sin respuesta a tratamiento empírico, RX patológica aunque no sea típica, fiebre y colestasis disociada son datos que deben hacer sospechar  TB en pacientes con infección por VIH, pero los estudios microbiológicos (aunque falta cultivo de micobacterias) van repetidamente en contra. 

Una pregunta que se plantea: ¿QF de TB en este paciente?, ¿estaba indicado realizar multitest y si anergia QF?, no todo el mundo está de acuerdo en estos casos, solamente cuando contacto reciente o prisión.

Pueden presentarse reacciones paradójicas con TARGA a pesar del tratamiento tuberculostático (2-40 días después de iniciar TARGA, fiebre, aumento de los infiltrados y adenopatías periféricas y mediastínicas, puede positivizarse el Mantoux y se autolimita en 10-40 días, precisando tratamiento solo con AINE o en casos más intensos con corticoides).

Si el BK es negativo y la sospecha clínica alta, debe administrarse tratamiento tuberculostático.
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Micobacterias atípicas

- Se encuentran ampliamente distribuidas en el medio ambiente y su reservorio principal, para la mayoría de ellas, es el agua. El mecanismo de transmisión más aceptado es por aerosoles desde su reservorio (mecanismo persona-persona es muy raro) o no está claro el debido a ingestión de agua o comida contaminada. En EEUU, es una de las IO más frecuentes, pero en nuestro país son muy infrecuentes, aunque típicamente también pueden causar una colestasis intrahepática y por tanto las debemos considerar. 
- Las seis especies aisladas con mayor frecuencia en España son: M.gordonae, M.xenopi, MAC, M.fortuitum, M.kansasii (la que produce enfermedad pulmonar con más frecuencia) y M.chelonae. En infectados por VIH el más frecuente MAC (en no VIH es M.kansasii) seguido de M.kansasii y otras anecdóticas (M.genavense, M.xenopi, M.haemophilum, M.fortuitum, M.chelonei, M.gordonae, M.simiae, M.scrofulaceum, M.terrae, M.marinum). 
- Aparecen en fase avanzada de inmunodepresión, con muy pocos CD4.
- Es más frecuente la enfermedad diseminada (manifestaciones inespecíficas predominando los síntomas generales y los síntomas abdominales) y menos frecuente la enfermedad localizada exclusivamente en el pulmón, que puede ser asintomática o de curso crónico. Suele cursar con un cuadro febril prolongado, con hepatoesplenomegalia, adenopatías y pancitopenia y colestasis con frecuencia disociada. Cuando afecta al pulmón puede producir tos escasamente productiva y pueden aparecer infilrados focales o con más frecuencia difusos y la cavitación y el derrame pleural son raros e incluso puede ser normal (lo típico: infiltrados intersticiales difusos con opacidades nodulares). En TAC pueden existir algunas lesiones típicas que son criterios diagnósticos (nódulos en la vecindad de bronquiectasias=bronquiectasias nodulares). 
- Pero en los que toman TARGA, a enfermedad tiende a ser más localizada, pudiendo formar parte del síndrome de reconstitución inmunitaria. En el caso concreto de la infección por MAC, este síndrome se caracteriza por un cuadro de linfadenitis focal (cervical, torácica o abdominal) con gran respuesta inflamatoria, fiebre y leucocitosis. En otros casos, la afectación predominante es hepática, esplénica, de médula ósea o pulmonar. El síndrome de reconstitución inmunológica también se ha descrito con otras micobacterias atípicas como M. xenopi.
- Las micobacterias suelen aislarse de muestras respiratorias en las formas exclusivamente pulmonares y en las diseminadas tanto de muestras respiratorias como de no respiratorias (sangre, médula ósea, ganglios linfáticos). (Martínez, Arch Bronconeumol 2001). Los cultivos requieren 1-2 sem para crecer en sistemas Bactec. Los hemocultivos identifican al 98% de los pacientes con bacteriemia por MAC y pueden ser positivos a partir de 6-12 días si se utilizan métodos radiométricos de identificación y posteriormente PCR para la identificación de la especie. Los estudios histológicos no permiten distinguir entre TB y otras micobacteriosis, auqnue la formación de granulomas es más frecuente en TB. 
- Pero el material definitivo para el diagnóstico es el tejido pulmonar ya que la interpretación de resultados en muestras respiratorias es complicado, entre otras razones porque los cultivos pueden ser positivos en ausencia de enfermedad. Por eso existen unos Criterios diagnósticos de la ATS de 1997 (Griffith, Infectious Disease Clinics of North America 2002):
- Cuadro clínico y radiológico (RX tórax: infltrados pulmonares con o sin nódulos, cavitación o nódulos pulmonares múltiples;  o TACAR: micronódulos pulmonares múltples o bronquiectasias multifocales) compatible con micobacteriosis no TB pulmonar y exclusión de otros diagnósticos.
- Criterios bacteriológicos: Al menos 3 esputos o muestras respiratorias positivas en un año y con 1 cultivo de esputo o muestras respiratorias altamente + con BK altamente +.
- Presentaciones RX inusuales o esputo no diagnóstico precisan biopsia pulmonar (transbronquial) emostrando inflamación granulomatosa o cultivo +.
- En casos dudosos, obtener la opinión de un experto.

El tratamiento con levofloxacino de la MAC es eficaz, por lo que eso pudo justificar la evolución. 
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Neumonía por Pneymocystis jirovecii
(Thomas, N Eng J Med 2004)

- A pesar de que ha disminuido de frecuencia desde el TARGA, sigue siendo la IO más frecuente y nunca se puede descartar, pero el encontrarse en tratamiento profiláctico con dapsona, ya que todas las recomendaciones de profilaxis son altamente efectivas, lo hacen poco probable. 
- Reclasificado como hongo desde 1988. Estudios recientes parecen demostrar que la mayoría de los casos se deben a una infección adquirida reciente por via aérea más que a la reactivación de una infección latente
- Factores de riesgo para su desarrollo son CD4<200 (raramente ocurre con CD4 >250), neumonía por PC anterior y candidiasis faríngea. 
- El cuadro clínico típico en VIH es disnea progresiva, fiebre y tos no productiva de evolución subaguda (varias semanas, media de 30 días) y con AP que suele ser normal. La afectación extrapulmonar es poco frecuente, pero puede aparecer en cualquier órgano, incluido el hígado, y se puede manifestar desde una linfadenopatía sintomática hasta severa disfución orgánica y muerte.
- Es típico que curse con LDH muy aumentada.
- El cuadro radiológico típico es una neumonía intersticial o alveolointersticiales bilateral hiliofugal o bibasal (aunque a veces es segmentaria hasta en el 30%, se cavita, se acompaña de adenopatías o llega a producir derrame pleural o neumotórax; puede ser normal). En TAC, que es más sensible que la RX tórax  lo más típico es un patrón en vidrio deslustrado parcheado o lesiones quísticas. El TAC también puede ser de ayuda para evaluar si existe enfermedad extrapulmonar (lesiones focales de baja atenuación que progresivamente se calcifican, calcificaciones múltiples puntiformes en ganglios u órganos, derrame pleural o peritoneal con pequeñas calcificaciones en la serosa). 
- El diagnóstico se hace por visualización del gérmen en muestras respiratorias (esputo, BAL- S>95%) teñidas con metenamina, Wright-Giemsa, Calcofluor, IF con Ac monoclonales, o tejido pulmonar (raramente necesaria la biopsia transbronquial o la biopsia pulmonar) con Papanicolau modificado, Wright-Giemsa o Gram-Weigert,  ya que no se puede cultivar. Se puede hacer PCR en esputo, BAL y sangre, pero no es una prueba que se haga rutinariamente.
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Otros hongos 

Dos tipos de hongos según la patogenia: 

- Patogénicos (Criptococo, micosis endémicas, Penicillium marneffei, esporotricosis, candidiasis mucosa). Resistentes a la fagocitosis por los neutrófilos y para combatirlos es precisa una buena inmunidad celular (ahora mejor denominados células T-oportunistas)

- Oportunístas (Aspergillus, Mucor, candidiasis diseminada). Son destruidos por los neutrófilos y están distribuidos ampliamente en el ambiente (ahora mejor denominados fagocito-oportunistas).

- La candidiasis se superpone entre las dos, influyen las células T en la infección de mucosas y los fagocitos para la infección profunda. 

Es paradójico que en la infección por VIH, los más inmunodeprimidos son de alto riesgo de hacer infecciones por hongos patogénicos pero son relativamente resistentes a los oportunistas porque no está tan alterada la función de los fagocitos como la de las células T (raramente se infectan por Aspergillus o Mucor).

La neumonía por hongos ocurre en fase avanzada de inmunodepresión, cursando generalmente con curso indolente (semanas, meses) y síntomas inespecíficos (fiebre, astenia, pérdida de peso, tos y disnea).

Hongos células T-oportunista

Criptococosis

- Es la infección micótica profunda más frecuente en la infección por VIH. 
- Aparece en fase avanzada de inmunodepresión. 
- Casi siempre es diseminada, puede afectar al pulmón (infrecuente solo), pero con mayor frecuencia produce meningitis (si se sospecha debe realizarse punción lumbar y TAC cerebral). 
- Curso asintomático o síntomas inespecíficos (fiebre, disnea y tos con expectoración), subagudo o crónico, 
- Puede producir infiltrados intersticiales bilaterales y difusos, o localizados, focales alveolares o cavitados, adenopatías a veces y a veces RX tórax normal. 
- La tinción y cultivo de esputo pueden ser positivos y el Ag criptocócico en sangre generalmente es positivo (también se puede realizar en muestras respiratorias y no se sabe si esto mejora el rendimiento diagnóstico, en orina y en LCR) (específico y altamente sensible, un resultado negativo según algunos excluye la meningitis criptocócica, pero ¿también la neumonía?). Los cultivos de LCR y sangre también son con frecuencia positivos. El BAL con frecuencia muestra el hongo en la tinción directa (tinción de Wright: pequeños quistes dentro de los macrófagos con un gran espacio claro alrededor sugiriendo una cápsula, que es característica de criptococo y no de otros hongos; tinción de mucicarmina tiñe las cápsulas y confirma que se trata de un criptococo) y en cultivo (crece rápidamente en una semana en medios bacterianos o fúngicos), y aunque también se puede hacer el ag aquí, el ag en sangre suele ser también positivo.

Histoplasmosis
Aparece en el sureste de EEUU, en pacientes con CD4 <50, con clínica y RX similar a TB, curso subagudo o crónico, generalmente en el curso de histoplasmosis progresiva diseminada, con afectación también de hígado, médula ósea y ganglios linfáticos. Infiltrados difusos o nodulares o infiltrados focales, cavitados o con adenopatías hiliares que no son frecuentes, o a veces RX tórax normal. Tinción y cultivo de muestras respiratorias, antígenos en sangre u orina (mejor, alta sensibilidad y especificidad, por lo que un resultado negativo en orina excluye la enfermedad), serología, tinción y cultivo médula ósea y a veces se ve el hongo en muestras de sangre periférica dentro de los fagocitos (tinción de Wright: imágenes similares a criptococo pero rodeadas de un espacio claro mucho más pequeño que en criptococosis) y puede crecer en hemocultivos. En BAL con frecuencia se ven hongos dentro de los fagocitos en la tinción directa y crecen en cultivo y puede determinarse también el antígeno del histoplasma. En zonas no endémicas, como la nuestra, puede tener valor la intradermorreacción con histoplasmina. 

Coccidioidomicosis
Ocurre con mayor frecuencia en el Sudoeste de EEUU, en CD4<150, curso subagudo o crónico, aunque puede ser rápidamente progresivo en días o semanas, con síntomas inespecíficos, con frecuencia asociado a meningitis y a veces lesiones cutáneas, pudiendo afectar a todos los órganos. En RX tórax infiltrados nodulares difusos (lo más típico) o intersticiales o focales, puede que cavitación y adenopatías hiliares. No hay detección de Ag, esputo raramente positivo, BAL tinción + en 40%, cultivo esputo o BAL generalmente positivos pero tardan y no es útil, serología positiva en 70%, hemocultivos positivos en 10%, visualización directa en muestras de tejido (a veces en broncoscopia se observan úlceras endobronquiales en cuya biopsia se puede teñir el hongo; biopsia transbronquial también debe hacerse si es posible). Algunos pacientes requieren biopsia pulmonar. 

Blastomicosis y paracoccidioidomicosis
EEUU el primero y América Central y Sudamérica el segundo. Mucho menos frecuente que las anteriores. Rara en infección por VIH.Con frecuencia curso rápidemente progresivo, con frecuencia con enfermedad diseminada y meningitis. En RX tórax infiltrados alveolares únicos o múltiples, a veces como una neumonía bacteriana y otras como una neumonía por Pj. No hay Ag, hay serología pero es poco útil. El diagnóstico generalmente se hace por visualización del hongo en esputo o BAL (KOH o PAS o Papanicolau: morfología característica de las levaduras) o por cultivo, aunque este es poco útil porque tarda mucho.

Penicillium marneffei
Sudeste asiático.

Esporotricosis
Suele producir una úlcera distal con nódulos en el trayecto linfático, siendo rara la afectación pulmonar aislada (subaguda o crónica, lóbulos superiores, cavitación).

Micosis fagocito-oportunístas

Aspergillosis

- En pacientes con infección por VIH, la forma invasora más frecuente de aspergilosis es la pulmonar, seguida por la sinusitis., que puede cursar o no con afectación pulmonar concomitante. 
- Distribución mundial. Muchos casos afectan al pulmón con curso agudo o subagudo, con fiebre, tos, disnea y dolor torácico, y cuando produce cavidades o afectación endobronquial, hemoptisis (que es más rara en otras infecciones pulmonares del VIH). Rara y ocurre con CD4 <50 (factores de riesgo: neutropenia, corticoides y enfermedad pulmonar previa). Provoca infiltrados focales (como neumonía bacteriana) o difusos o intersticiales o parcheados, con frecuencia cavitados (cavidades grandes), más frecuentes en lóbulos superiores y con poca frecuencia engrosamiento pleural, aunque puede producir neumotórax. 
- La aspergilosis bronquial obstructiva ocurre con relativamente frecuente en SIDA y es rara en otros inmunodeprimidos, produciendo moldes bronquiales conteniendo hongos que a veces son expectorados. Es frecuente que produzca lesiones endobronquiales en SIDA. 
- A veces puede afectar también a SNC, piel, riñones o corazón. 
- El cultivo de esputo da falsos positivos y negativos con frecuencia, aunque un cultivo positivo de muestras respiratorias en paciente con una enfermedad pulmonar compatible y sin otra causa reconocible, debe hacer que se sospeche y solicitar pruebas para confirmarlo. La mejor prueba para la Aspergilosis obstructiva es la broncoscopia. También puede aislarse en hemocultivos y en urocultivo en la infección diseminada, y también puede detecatrse el Ag de Aspergillus por PCR. Para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva es preciso encontrar contexto clínico adecuado o encontrar evidencia en la biopsia de invasión tisular (biopsia transbronquial o punción transtorácica con aguja fina, y a veces biopsia pulmonar).

Mucormicosis
Extremadamente raro que afecte el pulmón

Infecciones aspergillus-like (Pseudoallescheria boydii, Fusarium, Trichosporum beigelli, Scizophyllum communae, Prototheca wickerhami), mucho más rara y sin datos específicos desde el punto de vista clínico.

Candida

- La candidiasis orofaríngea es la micosis que con mayor frecuencia aparece en los pacientes infectados por VIH (en la mayoría de los casos es Ca albicans). Diagnóstico por clínica y observación de hifas en el frotis del exudado faríngeo. 

- Puede afectar a la vía aérea superior (tráquea y bronquios proximales), pero la neumonía es muy rara y cuando ocurre suele aparecer en el curso de una candidiasis diseminada, que también es muy rara incluso con profunda inmunodepresión y con factores clásicos de riesgo de candidemia (neutropenia, antibióticos, catéter venoso, neoplasia). Fase avanzada de inmunodepresión y curso subagudo o crónico. Pueden aparecer hemocultivos positivos, visualizarse lesiones de endoftalmitis por Ca y se debe disponer, para el diagnóstico, de cultivo positivo y evidencia histológica de invasión en material de biopsia.
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Virus

Las neumonías virales son raras en los infectados por VIH. Los más frecuentes son los virus herpes, que tienen en común que producen una infección en la infancia, quedando posteriormente en fase latente debido a la inmunidad celular; si esta disminuye favorece la reactivación y replicación del virus, provocando enfermedad clínicamente aparente. La más frecuente es la producida por CMV, pero otros virus también pueden afectar al pulmón.

CMV
- Existen problemas para interpretar su papel patógeno a pesar de su aislamiento o visualización en muestras o tejido pulmonar. Desde el TARGA, la incidencia de infección diseminada por CMV ha disminuido de forma muy importante.
- Raro como causa de enfermedad pulmonar, aunque es frecuente que exista afectación en autopsias. Aparece en fases avanzadas de inmunodepresión. Curso subagudo o crónico,  pudiendo ser asintomática o provocar fiebre, tos no productiva y disnea. Un curso rápido y fulminante como a veces se ve en transplantados de médula ósea, aqui no se ve. En infección avanzada por VIH es frecuente que ocurra simultáneamente con otros procesos como Pj y SK, por lo que su papel es dificil de determinar (hay muy pocos casos en los que haya sido el único agente aislado). El síndrome CMV típicamente cursa con afectación hepática y colangitis, pero no es frecuente la afectación pulmonar clínica.
- Radiológicamente provoca infiltrados intersticiales. 
- La inmunotinción de muestras respiratorias obtenidas por BAL es muy útil para detectarlo y el cultivo de muestras respiratorias requiere más de una semana (pero no indica infección) pero el diagnóstico requiere ver el efecto citopático  en muestras respiratorias obtenidas por esputo inducido o BAL o biopsia (Giemsa o hematoxilina-eosina: células infectadas por CMV en la citología: cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos o intranucleares, mejor si son células epiteliales alveolares o macrófagos alveolares. Altamente específicas, pero poco sensibles). El uso de inmunofluorescencia con Ac monoclonales mejora la sensibilidad tanto en tejidos como en muestras de BAL. El antígeno de CMV en BAL, biopsias y en sangre se puede detectar de forma temprana (antes que el efecto citopático) y el resultado se puede tener en varios días. La PCR en BAL, biopsias o sangre, es muy sensible pero poco específica, es actualmente el indicador más temprano de infección por CMV. La serología no sirve para el diagnóstico (la presencia de IgM o aumento al cuádruple del título de IgG es sugestivo pero no concluyente de infección activa).

Con los datos disponibles, sobre todo porque faltan datos microbiológicos (Ag CMV) no se puede descartar la infección por CMV, aunque parece poco probable y no parece guardar relación con la colestasis (PCR en biopsia hepática negativa), pero si así fuera posiblemente estuvieran implicados otros patógenos.

VHS
Raro. Curso agudo. Enfermedad avanzada. Puede cursar con neumonía necrotizante focal (en este caso suele cursar con traqueobronquitis necrotizante y la afectación pulmonar es debida a extensión por contiguidad) o intersticial y difusa (afectación pulmonar por diseminación hematógena). El diagnóstico debe basarse en la demostración del VHS en las muestras respiratorias por cultivo y A/P, observando el efecto citopático en las células (típicas células gigantes mononcucleadas o con menos frecuencia inclusiones intranucleares que también pueden ser vistas en CMV y VVZ)). 

Influenza
Rara. Curso agudo. Cualquier fase de la infección. Aparece como bronconeumonía o con infiltrados intersticiales. Su diagnóstico se basa mucho en la epidemiología. Las sobreinfecciones bacterianas por neumococo, S.aureus y H.influenzae son frecuentes.

Adenovirus
Rara, aparece en general como parte de una afectación diseminada, con fiebre alta, tos y dificultad respiratoria, con curso variable, desde fulminante a recuperación progresiva espontánea, con infiltrados pulmonares bilaterales y difusos aunque a veces han sido focales, con la característica de que tiende a producir una extensa bronquitis a veces necrotizante y bronquiolitis y también a veces evolución a una neumonitis intersticial con formación de membranas hialinas y fibrosis intersticial. La presencia de adenovirus en el tejido pulmonar a veces se manifiesta por células manchadas conteniendo núcleos recubiertos de material basófilo que oscurece la membrana nuclear, y por células con inclusiones intranucleares eosinofílicas.
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Protozoos

Toxoplasmosis. Frecuente en necropsias, pero no es frecuente la afectación pulmonar, provocando una neumonitis intersticial. Puede detectarse por tinción de Giemsa, PCR o cultivos celulares.

Criptosporidiasis. 
En ocasiones puede afectar al parénquima pulmonar, aunque, al igual que con CMV, es difícil precisar su responsabilidad en las manifestaciones, ya que en un porcentaje elevado de pacientes se aislan coincidentemente otros gérmenes. Es frecuente que a los síntomas respiratorios se asocie diarrea, pero se han descrito casos con afectación predominantemente pulmonar y en otras los síntomas respiratorios han aparecido antes que los intestinales. Diagnóstico por visualización de ooquistes en esputo, BAL o en heces con tinciones acidorresistentes. 
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Paciente con ADVP e infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión, coinfectado por VHC, con datos sugestivos de malnutrición crónica a la que se ha añadido una desnutrición aguda secundaria a algún proceso infeccioso o neoplasia relacionada con la infección por VIH, que sigue quimioprofilaxis con dapsona y TARGA desde hace 3 meses con respuesta sobre todo virológica, lo que hace posible que el proceso que presenta relacionado con la infección por VIH esté relacionado con un síndrome de reconstitución inmune, que desde el diagnóstico presenta una colestasis disociada con biopsia hepática inespecífica y estudios microbiológicos realizados (no sabemos si completos) negativos y que podría guardar relación con una colangiopatía relacionada con el VIH por TB, micobacteriosis atípicas o Cryptosporidium (CMV poco probable por la presencia de una PCR negativa en la biopsia hepática), y que además presenta una sinusitis frontal dudosa (además de las bacterias habituales debemos considerar Pseudomona, Aspergillus, Criptococo) y finalmente una neumonía recurrente sin respuesta favorable a levofloxacino, cuya etiología más probable sería la tuberculosis pulmonar (¿diseminada? por la colestasis disociada), o bien una "neumonía enigmática" ( bacterias no habituales como Rhodococcus, Nocardia o micobacterias atípicas y hongos como Aspergillus).
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Los síndromes de reconstitución más descritos:

- SRI que sigue a neumonía Pj sin que se obtengan gérmenes en estudios citológicos y cultivos para bacterias, micobacterias, hongos y virus en muestras respiratorias obtenidas por BAL. La ausencia de identificación de gérmenes junto con un aumento de los CD4 y la aparición de nuevas manifestaciones respiratorias son sugestivos de una enfermedad por reconstitución inmune (Barry, HIV Medicine 2002).  
- Respuesta paradójica de la TB: empeoramiento de los síntomas de la TB ya diagnosticada y en tratamiento correcto (s/t fiebre sin foco, adenopatías, infiltrados pulmonares, SDRA, tuberculomas o abscesos; típico observar bacilos en muestras con cultivos negativos y a veces se positiviza el mantoux).
- Infecciones por micobacterias atípicas (linfadenitis por MAC).
- SRI por CMV: Retinitis por CMV con CD4 no tan bajos como habitualmente o uveítis en los ojos previamente infectados por CMV por una intensa respuesta inflamatoria.
- Candidiasis esofágica y criptococosis.
- Toxoplasmosis cerebral.
- Empeoramiento de la LMP
- SRI en pacientes con hepatopatía crónica por VHC y VHB. Difícil de distinguir de la hepatotoxicidad por el tratamiento.
- SK y LNH.
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- Infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión

- Desnutrición aguda hipoalbuminémica. 

- Colangiopatía del VIH por Cryptosporidium o micobacterias

- Neumonía recurrente por M.tuberculosis o "neumonía enigmática" por bacterias no habituales como Rhodococcus, Nocardia o micobacterias atípicas o hongos como Aspergillus).

- Síndrome de reconstitución inmune por micobacterias?

- Aspectos complementarios a discutir:

- Estudio citológico (malignidad) y recuento celular del BAL
- Biopsia transbronquial.¿Deberíamos hacer biopsia transbronquial siempre que se pueda cuando se necesitan muestras respiratorias por métodos invasivos?.
- ¿Deberíamos realizar en este enfermo una CPRE con toma de muestras de bilis para estudio microbiológico si no desapareciera la colestasis después de tratar el proceso actual?
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Textos generales:

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Nocardiosis pulmonar (tinción y cultivo de esputo)

Infección por VIH en fase avanzada de inmunodepresión

Desnutrición aguda hipoalbuminémica. 

Colangiopatía del VIH 

Coinfección por VHC:
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